AG Hypoxie

Leiter

   Priv.-Doz. Dr. med. Marc Moritz Berger 

   Kontakt: marc.berger@med.uni-heidelberg.de

   Tel.: +49 - (0)6221 - 5637162

   Fax: +49 - (0)6221 - 565345

 

 

 

 

Mitarbeiter

Dr. med. Lorenz Hotz

Dr. med. Andreas Winzer

 

Doktoranden

Bodo Flörchinger

Moritz Hammer

Bernhard Pitzer

Hannah Köhne

 

Projekte

1. Bedeutung von ET-1 und NO für die Hypoxie-induzierte pulmonalarterielle Hypertonie
2. Pathophysiologie des Höhenlungenödems
3. Einfluss körperlicher Belastung auf die Entwicklung der Akuten Bergkrankheit
4. Hypoxie-induzierte myokardiale Präkonditionierung
5. Bedeutung der alveolären Flüssigkeitsresorption beim Lungenödem
6. Einfluss von Ketamin auf die alveoläre Flüssigkeitsresorption
7. Prävention der Akuten Bergkrankheit in normobarer Hypoxie

 

Kooperationspartner

Prof. Dr. med. Peter Bärtsch, Abteilung Sportmedizin der Universität Heidelberg

• Prof. Dr. phil. Heimo Mairbäurl
• Dr. med. Kai Schommer
• Dipl. Ing. Elmar Menold

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Markus Hollmann, Department of Anesthesiology, University of Amsterdam, Holland

 

Prof. Dr. Damian Bailey, Department of Physiology, University of Glamorgan, UK

 

Prof. Dr. Erik Swenson, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Washington, Seattle, USA

• Andrew Luks, MD

 

Forschungsschwerpunkte und Ziele

Bedeutung von ET-1 und NO für die Hypoxie-induzierte pulmonalarterielle Hypertonie

Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) dient in Situationen, die mit alveolärer Hypoxie assoziiert sind (z.B. Pneumonie, chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen, akutes respiratorisches Lungenversagen; ARDS), der Umverteilung des Blutflusses aus hypoxischen Arealen in besser oxygenierte Areale der Lunge und damit der Optimierung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses. Eine gesteigerte HPV führt jedoch zu einem überschießenden pulmonalvaskulären hydrostatischen Druckanstieg, wodurch ein Austritt von Flüssigkeit in den Alveolarraum begünstigt wird. Klassisch findet sich dieser Pathomechanismus in der Entstehung des Höhenlungenödems (High altitude pulmonary edema; HAPE).

 

Eine endotheliale Dysfunktion des pulmonalen Gefäßbettes könnte ein entscheidender Faktor in der Pathogenese der überschiessenden HPV zu sein. Unter physiologischen Bedingungen besteht eine empfindliche Balance zwischen endothelialen Relaxationsfaktoren (wie Stickstoffmonoxid; NO) und endothelialen Kontraktionsfaktoren (wie Endothelin-1; ET 1). Unter Hypoxie scheint dieses Gleichgewicht gestört zu sein. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass HAPE-anfällige Personen eine verminderte Konzentration von NO in der Endexspirationsluft unter Hypoxie aufweisen, wobei eine inverse Korrelation zwischen der Menge des exhalierten NOs und den pulmonalarteriellen Drücken besteht. Weiterhin zeigte sich bei HAPE-anfälligen Probanden nach mehrtägigem Höhenaufenthalt eine Reduktion der in einer bronchoalveolären Lavage nachweisbaren Nitrit- und Nitratkonzentrationen, die als indirekte Marker der NO-Verfügbarkeit gelten. Darüber hinaus sind bei HAPE-anfälligen Probanden die ET-1-Plasmaspiegel erhöht. In der systemischen Zirkulation konnten wir eine Hypoxie-induzierte endotheliale Dysfunktion bei HAPE-anfälligen Probanden bereits nachweisen. Allerdings findet die entscheidende Gefäßreaktion, die das Ausmaß der HPV bestimmt, nicht an den in dieser Studie untersuchten peripheren Gefäßen, sondern in der Lungenstrombahn statt. Und ob eine gesteigerte HPV tatsächlich auf eine Funktionsstörung des pulmonalen Gefäßendothels zurückzuführen ist, ist unklar.

 

In Zusammenarbeit mit der Abteilung Sportmedizin der Universität Heidelberg untersuchen wir im Rahmen einer Hypoxieraum-Studie daher, ob Hypoxie tatsächlich auch zu einer Veränderung der pulmonalen Endothelfunktion führt.

 

Pathophysiologie des Höhenlungenödems

Im Rahmen von Feldstudien auf der Margherita-Hütte (4559m) führen wir in enger Zusammenarbeit mit der Abteilung Sportmedizin der Universität Heidelberg unter Leitung von Prof. Peter Bärtsch Studien zur Pathophysiologie des Höhenlungenödems durch. Der Fokus unserer Arbeiten liegt dabei insbesondere in der Funktion des pulmonalen Gefäßendothels und der Balance zwischen Endothelin-1 (ET-1) und Stickstoffmonoxid (NO). So haben wir 34 gesunde Probanden im Flachland (110m) und nach zügigem Aufstieg (<24 Std.) auf die Margherita-Hütte untersucht. 3-4 Stunden nach Ankunft in der Höhe wurden ein zentralvenöser und ein arterieller Verweilkatheter gelegt und arterielle sowie zentralvenöse Blutproben entnommen. Aus diesen Proben wurden die Plasma-ET-1-Konzentrationen die Plasma-Nitrit-Konzentrationen (indirekter Parameter der NO-Bioverfügbarkeit) sowie die Plasma-Adrenalin und Noradrenalin-Konzentrationen bestimmt. Der systolische pulmonalarterielle Druck (PASP) wurde mittels transthorakaler Echokardiografie gemessen. Ein Thorax-Röntgenbild diente der Dokumentation eines Lungenödems. Es zeigte sich, dass es in der Höhe zu einer Umkehr der arterio-zentralvenösen Plasmagradienten von ET-1 und Nitrit kommt, was auf eine Einschränkung der pulmonalen Endothelfunktion mit erhöhter ET-1- und verminderter NO-Bioverfügbarkeit in Hypoxie deutet. Die Korrelation der arterio-zentralvenösen Plasmagradienten von ET-1 und Nitrit mit dem PASP spricht weiterhin für eine zentrale Bedeutung von ET-1 und NO für das Ausmaß der HPV. Die inverse Korrelation der ET-1- und Nitrit-Plasmagradienten dürfte Ausdruck einer reziproken pulmonalen Regulation der vom Gefäßendothel synthetisierten vasoaktiven Substanzen ET-1 und NO sein.

 

 

Einfluss körperlicher Belastung auf die Entwicklung der Akuten Bergkrankheit

Die Akute Bergkrankheit ist definiert durch das Auftreten von Kopfschmerz in Kombination mit Appetitlosigkeit bzw. Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit oder Schwäche, Schwindel und Schlafstörungen. Von Akuter Bergkrankheit wird im Allgemeinen dann gesprochen, wenn in Folge einer Höhenexposition das Symptom Kopfschmerz von mindestens zwei der weiteren Symptome begleitet wird. Die Beschwerden der Akuten Bergkrankheit treten typischerweise mit einer Latenzzeit von 4-12 Stunden nach Höhenexposition auf. Meist bilden sie sich innerhalb weiterer 24-48 Stunden spontan und vollständig zurück, wenn nicht in größere Höhen aufgestiegen wird.

 

Die Pathophysiologie der Akuten Bergkrankheit ist komplex und unvollständig verstanden. Eine zentrale Rolle spielt jedoch das Ausmaß der höhenbedingten Hypoxie. Inwieweit eine körperliche Belastung (aktiver Aufstieg in die Höhe) den Schweregrad einer Akuten Bergkrankheit bestimmt ist unklar. Da eine körperliche Belastung in der Höhe zu einem weiteren Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut führt, ist eine verstärkte Symptomatik der Akuten Bergkrankheit vorstellbar.

In Zusammenarbeit mit der Abteilung Sportmedizin der Universität Heidelberg untersuchen wir im Rahmen einer Hypoxieraum-Studie daher, ob und über welche Mechanismen eine körperliche Belastung das Ausmaß der Akuten Bergkrankheit moduliert.

 

Hypoxie-induzierte myokardiale Präkonditionierung

Es ist bekannt, dass volatile Anästhetika eine Myokardprotektion durch späte Präkonditionierung induzieren. In vitro Untersuchungen zeigen, dass eine späte Präkonditionierung auch durch Hypoxie induziert werden kann. Allerdings ist nicht bekannt, ob dieser Effekt auch in vivo nachweisbar ist. Wir untersuchen daher am Rattenherzen, ob Hypoxie in vivo eine späte Präkonditionierung induziert und ob ein möglicher kardioprotektiver Effekt konzentrationsabhängig ist. Weiterhin untersuchen wir, ob der kardioprotektive Effekt einer späten Hypoxie-induzierten Präkonditionierung durch eine frühe Präkonditionierung mit Sevofluran oder durch die kontinuierliche Gabe der zwei klinisch gebräuchlichen Anästhetika Sevofluran und Propofol gesteigert werden kann.

 

Bedeutung der alveolären Flüssigkeitsresorption beim Lungenödem

Das massiv fortgeschrittene Lungenödem führt zur Atemnot und schweren Hypoxie des Patienten. Trotz intensivmedizinischer Maßnahmen ist dieses Krankheitsbild mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert.

Zur Ansammlung von Flüssigkeit in den Alveolen kommt es immer dann, wenn die Kräfte, die den Einstrom und Abtransport von Flüssigkeit aus dem Alveolarraum regulieren, aus dem Gleichgewicht geraten. Grob mechanistisch lassen sich drei Formen der Ödembildung unterscheiden: Das kardiale Lungenödem, die Schrankenstörung im Rahmen der Sepsis oder beim ARDS, und der verminderte Flüssigkeitsabtransport durch Störung der alveolären Flüssigkeitsclearance (AFC). Insbesondere der dritte Faktor wurde in vivo bisher wenig untersucht. In Zusammenarbeit mit der Abteilung Sportmedizin der Universität Heidelberg gehen wir daher der Frage nach, in welchem Ausmaß die AFC die Entstehung von Ödemen an der Ratte bremst oder gar verhindern kann.

 

Als treibende Kraft hinter der AFC wird derzeit der transmembranöse Ionentransport angesehen, Wasser selbst folgt passiv dem osmotischen Gradienten. Diese Mechanismen wurden bisher hauptsächlich auf zellulärer Ebene untersucht. Wie reagiert jedoch ein lebender Organismus auf Veränderungen am Motor der AFC? Führt bereits die gezielte Einflussnahme auf die AFC zu Auswirkungen auf den Ödemverlauf? Sollten diese Hypothesen sich durch Messungen belegen lassen, wären in Zukunft etwa pharmakologische Interventionen zur Steigerung der AFC beim kritisch Kranken denkbar.

 

Da sich das hypoxische Lungenödem im Tierversuch gut steuern lässt, dient es als Ausgangsmodell für die Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe. Weitere Schritte zur Überprüfung der Ergebnisse an den übrigen klassischen Ödembildern, wie beispielsweise in der Sepsis oder beim ARDS, sind im Anschluss ebenfalls denkbar.

 

Einfluss von S-Ketamin auf die alveoläre Flüssigkeitsresorption

S-Ketamin ist ein insbesondere in der Notfallmedizin und Intensivmedizin eingesetzter Antagonist am N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor mit ausgeprägter analgetischer und hypnotischer Wirkung. S-Ketamin kommt insbesondere bei kardiopulmonal instabilen Patienten zum Einsatz. Frühere Studien zeigen, dass S-Ketamin zur Blockade spannungsabhängiger Na+-Kanäle an Neuronen und der Skelettmuskulatur führt. Ob S-Ketamin auch zur Blockade transalveolärer Na+-Kanäle führt, welche eine zentrale Rolle für die Flüssigkeits- und Ödemresorption aus der Lunge darstellen, ist bisher nicht untersucht. Wir untersuchen daher, ob intravenös bzw. intrapulmonal appliziertes S-Ketamin den transalveolären Ionentransport und damit die alveoläre Flüssigkeitsresorption der Ratte beeinflusst.

 

Prävention der Akuten Bergkrankheit in normobarer Hypoxie

Die Akute Bergkrankheit (ABK) zeichnet sich durch Kopfschmerzen kombiniert mit Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Schlaflosigkeit aus. Auslöser ist ein höhenbedingter Abfall der Sauerstoffkonzentration im Blut.

 

In zurückliegenden Studien konnte bereits gezeigt werden, dass eine vorangehende kurzzeitige Hypoxämie einen präventiven Charakter für eine folgende Ischämie hat (Präkonditionierung).

 

Wie sich eine solche Prävention auf die Inzidenz und den Schweregrad der Akuten Bergkrankheit auswirkt und sich gegebenenfalls prophylaktisch einsetzen lässt, ist bisher unklar. In Zusammenarbeit mit der Abteilung Sportmedizin der Universität Heidelberg untersuchen wir daher den Einfluss einer solchen Präkonditionierung auf das Auftreten der Akuten Bergkrankheit. Des Weiteren werden die zugrundeliegenden Mechanismen der Präkonditionierung analysiert.

 

Probanden-Flyer zum Download

 

Ausstattung

• Forschungslabore der Sektion Experimentelle Anaesthesiologie, Im Neuenheimer Feld 110, 69120 Heidelberg
• Forschungslabore der Arbeitsgruppe Prof. Bärtsch, Abteilung Innere Medizin VII (Sportmedizin), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg
• Höhenforschungslabore der Margherita-Hütte, Monte Rosa-Massiv, 4559m; Italien

 

Methoden / Geräte

• Hypoxieraum der Abteilung Innere Medizin VII / Sportmedizin
• Isoliert ventilierte und perfundierte Rattenlunge
• Flüssigkeitsinstillierte Rattenlunge
• Zellkultur
• Ussing-Kammer

 

Auszeichnungen / Preise

Albrecht-Ludwig-Berblinger-Preis 2009

Der mit 10.000 € dotierte Albrecht-Ludwig-Berblinger-Preis 2009 der Deutschen Akademie für Flug- und Reisemedizin geht zu gleichen Anteilen an Herrn Dr. med. Marc Moritz Berger, Klinik für Anaesthesiologie sowie an eine weitere Arbeit eines anderen Bewerbers. Der Preis wird jährlich für hervorragende wissenschaftliche Arbeiten verliehen und dient der Förderung der Forschung im Bereich Luft- und Raumfahrtmedizin, Reisemedizin und verwandter Forschungsgebiete.

 

Prämiert wird die Arbeit: Berger MM, Dehnert C, Bailey DM, Luks AM, Menold E, Castell C, Schendler G, Faoro V, Mairbäurl H, Bärtsch P, Swenson ER: Transpulmonary plasma ET-1 and nitrite differences in high-altitude pulmonary hypertension. High Alt Med Biol 2009; 10(1):17-24.

 

Research Grant of the European Association of Cardiothoracic Anaesthesiologists (EACTA) 2009

Für das in Zusammenarbeit zwischen Dr. Marc Moritz Berger (Klinik für Anaesthesiologie, Universität Heidelberg) sowie Dr. Ragnar Huhn und Prof. Dr. Dr. Markus W. Hollmann (Klinik für Anaesthesiologie, Universität Amsterdam, AMC, Niederlande) durchgeführte Forschungsprojekt Hypoxia-induced late preconditioning in the rat heart in vivo - concentration dependent effects and mechanisms of action wurde der 2009 Research Grant der European Association of Cardiothoracic Anaesthesiologists (EACTA) in Höhe von 12.500 € vergeben.

 

1. Preis der Best Abstract Competition der European Society of Anesthesiology 2007

Dr. med. Marc Moritz Berger hat auf dem Kongress der European Society of Anesthesiology, dem Euroanesthesia 2007, den 1. Preis der Best Abstract Competition gewonnen. Titel des Vortrags: Indirect markers of pulmonary endothelial dysfunction correlate with high-altitude induced pulmonary hypertension.

 

Albrecht-Ludwig-Berblinger-Preis 2006

Der mit 10.000 € dotierte Albrecht-Ludwig-Berblinger-Preis 2006 der Deutschen Akademie für Flug- und Reisemedizin geht an Herrn Dr. med. Marc Moritz Berger, Klinik für Anaesthesiologie, sowie an Frau Dr. med. Christiane Hesse, Abteilung Klinische Pharmakologie der Universität Heidelberg. Der Preis wird jährlich für hervorragende wissenschaftliche Arbeiten verliehen und dient der Förderung der Forschung im Bereich Luft- und Raumfahrtmedizin, Reisemedizin und verwandter Forschungsgebiete.

 

Prämiert wird die Arbeit: Berger MM, Hesse C, Dehnert, C, Siedler H, Kleinbongard P, Kelm M, Bardenheuer HJ, Bärtsch P, Haefeli WE: Hypoxia impairs systemic endothelial function in individuals prone to high-altitude pulmonary edema. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:763-765.

Young Investigator Program 2002-2004 der Medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg (Dr. med. Marc Moritz Berger)

 

Young Investigator Award 2003 der Medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg (Dr. med. Marc Moritz Berger)

 

Publikationen mit Beteiligung unserer Arbeitsgruppe

 

Berger MM, Luks AM, Bailey DM, Menold E, Robotti GC, Mairbäurl H, Dehnert C, Swenson ER, Bärtsch P: Transpulmonary plasma catecholamines in acute high altitude pulmonary hypertension. Wilderness Environ Med 2011; 22(1):37-45

 

Faoro V, Fink B, Traudorf S, Dehnert C, Berger MM, Swenson ER, Bailey DM, Bärtsch P, Mairbäurl H: Acute in-vitro hypoxia and high altitude (4559m) exposure decreases leukocyte oxygen consumption. Am J Physiol - Regul Integr Comp Physiol 2011; 300(1): R32-9

 

Bailey DM, Dehnert C, Luks AM, Menold E, Castell C, Schendler G, Faoro V,

Gutowski M, Evans KA, Taudorf S, James PE, McEneny J, Young IS, Swenson ER, Mairbäurl H, Bärtsch P, Berger MM: High-altitude pulmonary hypertension is associated with a free radical-mediated reduction in pulmonary nitric oxide bioavailability. J Physiol 2010; 588(23): 4837-47

 

Berger MM, Huhn R, Oei GT, Heinen A, Winzer A, Bauer I, Preckel B, Weber NC, Schlack W, Hollmann MW: Hypoxia induces late preconditioning in the rat heart in vivo. Anesthesiology 2010; 113:1351– 60

 

Berger MM, Pitzer B, Zügel S, Wieland CW, Vlaar AP, Schultz MJ, Dahan A, Bärtsch P, Hollmann MW, Mairbäurl H: Alveolar but not intravenous S-ketamine inhibits alveolar sodium transport and lung fluid clearance of the rat. Anesth Analg 2010; 111(1): 164-70

 

Hotz L, Sertel S, Praetorius M, Bopp C: Schwierige endotracheale Intubation infolge orotrachealer Verletzung bei einem vierjährigen Jungen. Anästh Intensivmed 2010; 51: 286-289

 

Dehnert C, Luks AM, Schendler G, Menold E, Berger MM, Mairbäurl H, Faoro V, Bailey DM, Castell C, Hahn G, Vock P, Swenson ER, Bärtsch P: No evidence for interstitial lung oedema by extensive pulmonary function testing at 4559 m. Eur Respir J. 2010; 35: 812-20.

 

Berger MM, Dehnert C,  Bailey DM, Luks AM, Menold E, Castell C, Schendler G, Faoro V, Mairbäurl H, Bärtsch P, Swenson ER: Transpulmonary plasma ET-1 and nitrite differences in high-altitude pulmonary hypertension. High Alt Med Biol 2009; 10(1):17-24.

 

Berger MM, Rozendal CS, Schieber C, Dehler M, Zügel S, Bardenheuer HJ, Bärtsch P, Mairbäurl H: The effect of endothelin-1 on alveolar fluid clearance and pulmonary edema formation in the rat. Anesth Analg. 2009;108(1):225-31.

 

Dehnert C, Berger MM, Mairbäurl H, Bärtsch P: High altitude pulmonary edema: A pressure-induced leak. Respir Physiol Neurobiol 2007; 158:266-273.

 

Bauer H, Fritz-Wolf K, Winzer A, Kühner S, Little S, Yardley V, Vezin H, Palfey B, Schirmer RH, Davioud-Charvet E: A fluoro analogue of the menadione derivative 6-[2'-(3'-Methyl)-1',4'-naphthoquinolyl]hexanoic acid is a suicide substrate of glutathione reductase. Crystal Structure of the Alkylated Human Enzyme. J Am Chem Soc 2006; 128 (33): 10784 -10794.

 

Heerlein K, Schulze A, Hotz L, Bärtsch P, Mairbäurl H: Hypoxia decreases cellular ATP demand and inhibits mitochondrial respiration of A549 cells. Am J Resp Cell Mol Biol 2005; 32(1): 44-51.

 

Berger MM, Hesse C, Dehnert, C, Siedler H, Kleinbongard P, Kelm M, Bardenheuer HJ, Bärtsch P, Haefeli WE: Hypoxia impairs systemic endothelial function in individuals prone to high-altitude pulmonary edema. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:763-765.

 

Berger MM, Gust R: Perioperative Evaluation der Lungenfunktion. Anaesthesist. 2005; 54(3): 273-86.

 

Berger MM, Bärtsch P: Höhenkrankheiten. Med Monatsschr Pharm. 2004; 27(11):368-72.

 

Bärtsch P, Bailey DM, Berger MM, Knauth M, Baumgartner RW: Acute Mountain Sickness – Controversies and Advances. High Alt Med Biol. 2004; 5(2):110-24.

 

Cattaruzza M, Berger MM, Ochs M, Fayyazi A, Fuzesi L, Richter J, Hecker M. Deformation-induced endothelin B receptor-mediated smooth muscle cell apoptosis is matrix-dependent. Cell Death Differ. 2002 Feb; 9(2):219-26.

 

Lauth M, Berger MM, Cattaruzza M, Hecker M. Elevated perfusion pressure upregulates endothelin-1 and endothelin B receptor expression in the rabbit carotid artery. Hypertension. 2000 Feb; 35(2):648-54.

 

Lauth M, Berger MM, Cattaruzza M, Hecker M. Pressure-induced upregulation of preproendothelin-1 and endothelin B receptor expression in rabbit jugular vein in situ: implications for vein graft failure? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 Jan; 20(1):96-103.

 

Buchbeiträge

Bärtsch P, Dehnert C, Mairbäurl H, Berger MM: Who gets high altitude pulmonary edema and why? (Chapter). In: Aldashev, A.; Naeije, R. (eds.). Problems of High Altitude Medicine and Biology. Springer 2007. pp: 185-195.