Arbeitsgruppenleiter

Prof. Dr. med. Christoph A. Karle

Medizinische Universitätsklinik III

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Lebenslauf:

Vor ca. 10 Jahren entstanden die ersten Arbeiten zur Struktur- und Funktionsanalyse von Ionenkanälen mit Hilfe der Röntgen-Kristallstrukturanalyse in der Arbeitsgruppe von Roderick Mackinnon, der dafür 2003 den Nobelpreis für Chemie erhielt.  Im Rahmen eines DFG-Projektes (Molecular analysis of the regulation of cardiac IK1 current by protein Kinase A and protein kinase C) sollen nun membranständige Inward-Rectifier-Kaliumkanäle, deren Untereinheiten mit verschiedenen Fluorophoren markiert worden sind (Abb. 1), sowohl an nativen Kardiomyozyten als auch an Expressionssystemen mit neuen lichtoptischen Nanotechnologien (z.B. Spectral Precision Distance  Microscopy; SPDM; Abb. 2) untersucht werden. Dabei stehen die subzellulären Kolokalisationen der heterotetrameren Untereinheiten innerhalb der Zelle, sowie die Zusammensetzung der einzelnen Kanäle aus den Untereinheiten Kir2.1 und Kir2.2 im Vordergrund. Die unter anderem eingesetzte SPDM Technologie erlaubt Lokalisationsgenauigkeiten im Bereich von 10 - 40 nm mit lichtoptischen Methoden (Abb.3). Im Rahmen weiterer Arbeiten sollen die Beschaffenheit der Kanäle, ihr Trafficking-Verhalten sowie die Interaktion mit Proteinkinasen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen genauer untersucht werden.

Arzneimittelsicherheit QT-verlängernder Substanzen

Zahlreiche Medikamente führen im klinischen Gebrauch zu Repolarisationsstörunge. Klinisch können sich solche Effekte in Form einer Verlängerungen der QT-Zeit äußern (erworbenes Langes-QT-Syndrom). In Abhängigkeit von Begleitfaktoren und individueller Disposition besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung maligner ventrikulärer Arrhythmien (Torsade-de-Pointes").

Als wichtigstes molekulares Korrelat der pharmakologisch bedingten Repolarisationsstörungen git der kardiale "Human Ether-à-Go-Go Related Gene" Kaliumkanal (hERG),  der infolge seiner charakteristischen  Biophysik wesentlich an der kardialen Repolarisation beteiligt ist. Infolge der räumlichen Konfiguration und Aminosäuresequenz der Kanal-Kavität bildet der hERG-Kanal ein wichtiges pharmakologisches "Target" für verschiedenste Moleküle.

In Zusammenarbeit mit verschiedenen Unternehmen der Pharmaindustrie konnten so bereits einige Medikamente, die klinisch mit Repolarisationsstörungen oder Arrhythmien in Verbindung gebracht wurden, als hERG-Inhibitoren indentifiziert und pharmakologisch mit Hilfe differenzierter Protokolle charakterisiert werden.