Die Herzinsuffizienz gehört zu häufigsten Todesursachen in den westlichen Industrieländern. Trotz moderner medikamentöser Therapie ist die Sterblichkeit von herzinsuffizienten Patienten weiterhin hoch. Neue Therapieansätze sind daher dringend erforderlich. Unsere Arbeit konzentriert sich auf die molekulare Mechanismen der Herzinsuffizienz. Im Mittelpunkt stehen dabei heterotrimere G-Proteine und die zugehörigen G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Diese große Gruppe von Membranproteinen überträgt die meisten extrazellulären Signale auf intrazelluläre Effektoren und stellt damit das wichtigste Signaltransduktionssystem in menschlichen und tierischen Zellen dar. Dementsprechend wirken auch die meisten derzeit verfügbaren Medikamente über G-Proteine bzw. ihre Rezeptoren und G-Protein-vermittelte Signalkaskaden sind von entscheidender Bedeutung bei der Entwicklung von Herzinsuffizienz und -hypertrophie. Wir konnten kürzlich einen neuartigen Rezeptor-unabhängigen Aktivierungsmechanismus für G-Proteine identifizieren. Wir haben eine Familie von Proteinen untersucht, die Nukleosid-Diphosphat-Kinasen (NDPKs), und festgestellt, dass diese Proteine an der Plasmamembran insuffizienter Herzen um 300% gegenüber gesunden Kontrollherzen hochreguliert sind. Eine Isoform dieser Proteinfamilie, die NDPK B, bildet Komplexe mit der βγ-Untereinheit von G-Proteinen und aktiviert G-Proteine über eine intermediäre Phosphorylierung des Histidins 266 der G-Protein β-Untereinheit. Wir konnten zeigen, dass die NDPK B als Histidin-Kinase auf diese Weise Rezeptor-unabhängig Gs-Proteine aktiviert und damit den cAMP-Spiegel und die Kontraktilität von Kardiomyozyten reguliert. In eukaryonten Zellen sind solche Histidin-Phosphorylierungsprozesse als Regulationsprinzipien bislang kaum bekannt. Als möglichen Gegenspieler der NDPK untersuchen wir daher die erst kürzlich entdeckte erste Protein-Histidin-Phosphatase (PHP) in Säugetierzellen mit Frage nach ihrem Einfluss auf die G-Protein-Aktivität. Solche Phosphorylierungsprozesse stellen potentielle neue therapeutische Angriffspunkte dar. Unser Hauptinteresse gilt der physiologischen und pathophysiologischen Bedeutung der Interaktion dieser neuen Gruppe von Regulatoren (NDPKs, PHP) mit heterotrimeren G-Proteinen in vivo, der wir in transgenen Mausmodellen nach Überexpression der NDPK-Isoformen und NDPK-Knockout-Mäusen, z.B. nach Induktion eines Myokardinfarktes mittels LAD-Ligatur, nachgehen. Diese Versuche werden durch biochemische und molekularbiologische Methoden in verschiedenen Zellkulturmodellen ergänzt.