Arbeitsgruppe Vascular-Biology - Blessing/Preusch

Die Atherosklerose als die Hauptursache kardiovaskulärer Ereignisse ist eine Krankheit, bei der die Inflammation eine zentrale Bedeutung hat. Mit Hilfe von Mausmodellen sowie mit Hilfe von Zellkulturmodellen werden in der Arbeistgruppe Bea/Blessing/Preusch die Einflüsse von inflammtorischen Genen auf die Initiierung und Progression der Atherosklerose und die Möglichkeit der therapeutischen Beeinflussung untersucht. Bei den Mausmodellen handelt es sich um die ApoE-/- Maus sowie um die LDL-/- Maus. Beide Mausmodelle entwickeln atherosklerotische Läsionen, die einen ähnlichen Phänotyp wie menschliche atherosklerotische Läsionen aufweisen (Abbildung 1).

: Abbildung 1. Morpholgie fortgeschrittener atherosklerotischer Läsionen im Truncus brachiocephalicus. (A) Zentraler nekrotischer Kern einer atherosklerotischen Läsion einer 42 Wochen alten Apolipoprotein-/- Maus. Der dünne Pfeil weißt auf eine dünne fibrotische Kappe, während der dicke Pfeil auf chondrozytenartige Zellen am Läsionsrand weisst. (B) Massive Plaqueeinblutungen (Pfeile) einer 52 Wochen alten Apolipoprotein-/- Maus. (C) Ausgeprägte vaskuläre Kalzifikationen dargestellt mittels von Kossa-Färbung (L=Lumen).

In der Zellkultur werden hauptsächlich Makrophagen verwendet, die eine tragende Rolle in den inflammatorischen Prozessen während der Atherogenese aufweisen.

Dabei handelt es sich um folgende Projekte:

Einfluss des inflammatorischen Transkriptionsfaktors Egr-1 auf die Atherosklerose. Es wird hier durch Einkreuzung der Egr-1 -/- Maus in die Apo E-/- Maus, sowie mit Knochenmarkstransplantation der LDL-/- Maus mit Knochenmark der Egr-1-/- Maus der Einfluss von Egr-1 auf die Atherogenese in vivo untersucht. Weiterhin werden in vitro Promotorregulationsstellen des Egr-1 Promotors in Hinblick aufinflammatorische Stimulatoren untersucht. Dieses Projekt wird seit 01.01.2005 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert.
Ein weiterer möglicher pathogenetischer Mechnanismus der Atheroskleroseakzelleration stellt die Ligandeninteraktion mit dem Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) dar, die zahlreiche inflammatorische Regelmechnismen aktiviert. Es wird daher die Bedeutung der RAGE-Defizienz in Makrophagen innerhalb der Plaqueprogression in einem Mausmodell mit fortgeschrittener Atherosklerose untersucht.
Einfluss von verschiedenen anti-inflammatorischen Medikamenten auf die Plaquestabilität atherosklerotischer Läsionen in der ApoE-/- Maus. Hier werden ACE-Inhibotoren, und AT-1 Blocker verwendet. Dieses Projekt wird mit Hilfe eines Juniorantrages gefördert. Weiterhin werden der Thrombininhibotor Ximelagatran und 3-Deazaadenosin verwendet. Diese Projekte werden mit Hilfe von Drittmitteln aus der Industrie durchgeführt.
Einfluss der Makrophagenspezifischen Inhibierung des Glukokortikoidrezeptors auf die Atheroskleroseinitiierung und –progression. Diese Fragestellung wird mit Hilfe der Knochenmarkstransplantation von Knochenmark aus Cre/lox Mäusen in LDL-/- Mäusen untersucht.
Einfluss von Interleukinen auf die Genregulation atherosklerotischer Gene in Makrophagen. Interleukine stellen eine bedeutende Gruppe von Zytokinen dar, von denen sowohl pro- als auch anti-atherosklerotische Effekte beschrieben sind. Mit Hilfe von Luziferasereporterkonstrukten sollen die Promotoregulation und Genexpression wichtiger Gene untersucht werden, die in der Atherosklerose eine Rolle spielen.

Kooperationspartner:

Kollaborationen bestehen zu Prof N. Mackman, La Jolla, CA, zu Prof. M.E. Rosenfeld, Seattle, WA, zu Prof. G. Schütz, DKFZ, Heidelberg, zu PD Dr. A. Bierhaus, Medizinische Klinik I, Universität Heidelberg und zu Prof. K. Unsicker, Institut für Neuroanatomie, Universität Heidelberg, Heidelberg.

Publikationsverzeichnis (Auszug)

Preusch MR, Rattazzi M, Albrecht C, Merle U, Tuckermann J, Schütz G, Blessing E, Zoppellaro G, Pauletto P, Krempien R, Rosenfeld ME, Katus HA, Bea F. Critical role of macrophages in glucocorticoid driven vascular calcification in a mouse-model of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 (in press).

Bea F, Hudson FN, Neff-LaFord H, White CC, Kavanagh TJ, Kreuzer J, Preusch MR, Blessing E, Katus HA, Rosenfeld ME. Homocysteine Stimulates Antioxidant Response Element-Mediated Expression of Glutamate-Cysteine Ligase in Mouse Macrophages. Atherosclerosis 2008 (in press).

E. Blessing, M.R. Preusch, R. Kranzhöfer, R. Kinscherf, N. Marx, M.E. Rosenfeld, B. Isermann, C. Weber, J. Kreuzer, J. Graefe, H.A. Katus, F. Bea.

Anti-atheroslerotic properties of telmisartan in advanced atherosclerotic lesions in apolipoprotein E deficient mice. Atherosclerosis. 2008;199:295-303.

B. Isermann, I. Vinnikov, T. Madhusudhan, S.U.E. Herzog, M. Kashif, J. Blautzik, M.A.F. Corat, M. Zeier, E. Blessing, J. Oh, B. Gerlitz, D.T. Berg, B.W. Grinnell, T. Chavakis, C. Esmon, H. Weiler, A. Bierhaus, P.P. Nawroth. Activated protein C system protects against diabetic mephropathy by inhibiting glucose induced endothelial and podocyte apoptosis. Nat Med. 2007;13:1349-58.

Preusch, MR Bea F, Yang SH, Kreuzer J, Isermann B, Pedal I, Rosenfeld ME, Katus HA, Blessing E. Long-term Administration of 3-deazaadenosine Does Not Alter Progression of Advanced Atherosclerotic Lesions in Apolipoprotein E-deficient Mice. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:206-212.

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B.B. Chesebro, E. Blessing, C.C. Kuo, M.E. Rosenfeld, M. Puolakkainen, L.A. Campbell. Nitric oxide synthase plays a role in Chlamydia pneumoniae-induced atherosclerosis. Cardiovascular Research 2003;60:170-174.

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Blessing E, Kuo CC, Lin TM, Campbell LA, Bea F, Chesebro B, Rosenfeld ME. Foam cell formation inhibits growth of Chlamydia pneumoniae but does not attenuate Chlamydia pneumoniae-induced secretion of proinflammatory cytokines. Circulation. 2002;105:1976-1982.

Preise / Auszeichnungen:

Posterpreis für den besten wissenschaftlichen Beitrag im Rahmen des 3. Deutschen Atherosklerosekongress, 19.09.2008, Mannheim