Der Einfluss von Histidinphosphorylierungen auf die myokardiale Hypertrophie

Experimentelle Doktorarbeit: AG Neue Regulatoren kardialer G-Proteine

Wir untersuchen zentrale Signaltransduktionsprozesse, die im Herzen für die Entstehung von Hypertrophie und Herzinsuffizienz wichtig sind. Dabei werden molekularbiologische und  biochemische Methoden in verschiedenen Modellsystemen angewendet. In diesem kürzeren Projekt (Dauer ca. 6 Monate) soll mit Hilfe adenoviraler Überexpression in Kardiomyozyten der Einfluss von Histidinkinasen und -phosphatasen auf die Entstehung myokardialer Hypertrophie untersucht werden. Eine gründliche Einarbeitung und Betreuung sind durch naturwissenschaftliche Doktoranden und eine enge Anbindung an das Institut für experimentelle Pharmakologie (Prof. Wieland) gewährleistet.

Bei Interesse bitte melden bei:

Dr. Hans-Jörg Hippe, Tel.: 06221-56-38798

Email: hans-joerg.hippe@med.uni-heidelberg.de

Thema: Herzinsuffizienz-Register für die Rhein-Neckar-Region: Ziel ist eine differenziertere Diagnostik und Therapie

Hintergrund: HELUMA ist eine Registerinitiative, die es sich zum Ziel gesetzt hat, das nach wie vor deutlich unterschätzte gesundheitspolitische Problem der Herzinsuffizienz im Rhein-Neckar Kreis umfassend zu bearbeiten. Insbesondere soll diese Initiative, die im übrigen auf Forschungsebene bereits mit dem deutschen „Kompetenznetz Herzinsuffizienz“ und dem „Nationalen Genomforschungsnetz“ vernetzt ist, die Öffentlichkeitsarbeit im Sinne einer verbesserten Aufklärung der Bevölkerung zu stärken und als regionales Kompetenzzentrum Strukturen zu entwickeln, die eine verbesserte und moderne Versorgung von Patienten mit Herzinsuffizienz in Baden-Württemberg erlaubt.

Das regionale Herzinsuffizienz-Register baut auf der Vernetzung der bundesweit größten, bereits existierenden Herzinsuffizienz-Register in Heidelberg, Mannheim und Ludwigshafen auf, die mittlerweile ca. 3.000 Patienten erfasst haben. Durch den Zusammenschluß in einer regionalen Herzinsuffizienz-Datenbank (Name: HE-LU-MA: HEidelberg - LUdwigshafen - MAnnheim) wurde eine standardisierte Plattform geschaffen, um Informationen zum klinischen Beschwerdebild, der Medikation, der Begleiterkrankungen und der Lebensqualität der Patienten und ggf. auch seiner Angehörigen zu erheben.

Diese Informationen zum klinischen Erscheinungsbild werden zunehmend mit Informationen aus einer Datenbank verknüpft, in der die Genmuster der Patienten abgespeichert worden sind. Durch Kombination von bekannten prognostischen Kriterien mit neuen molekularen Markern soll eine genauere Abschätzung der Prognose sowohl für den niedergelassenen Arzt als auch für das Kompetenzzentrum in der Klinik ermöglicht werden.

Mittelfristig ist es das Ziel, Hochrisiko-Patienten zu identifizieren, die trotz optimaler Behandlung mit Medikamenten eine schlechte Prognose aufweisen und daher frühzeitig für eine Herztransplantation in Betracht gezogen werden, oder alternativer chirurgischer Ansätze (z.B. biventrikuläre Schrittmachersysteme, "cardiac assist devices") bedürfen.

Diese optimierte Therapie soll durch einen gezielten Ressourcen-Einsatz die Zahl der Klinikaufenthalte und ihre Dauer verringern. Auf der Basis des regionalen Verbundes sollen Netzwerke zwischen den spezialisierten Zentren und ihren zuweisenden Krankenhäusern bzw. niedergelassenen Kollegen entstehen, die es ermöglichen, den jeweils neuesten Stand der Herzinsuffizienztherapie schneller flächendeckend in die Praxis umzusetzen. Diese Vorarbeiten sind wichtiger Bestandteil bei der Umsetzung von gesetzlich definierten integrierten Behandlungsprogrammen, sogenannte "Disease Management" Programme.

AUSWAHL AN AKTUELLEN PROMOTIONS-THEMEN:

Die Behandlung und Versorgungsrealität der chronischen Herzinsuffizienz: Analyse anhand des HELUMA-Kollektivs unter besonderer Beachtung geschlechtsspezifischer Unterschiede

Validierung multivariater Modelle zur Risikostratifikation bei chronisch herzinsuffizienten Patienten am Beispiel des Heart Failure Survival Score: HFSS

Vergleichende Analyse von Plasmakatecholaminen (Noradrenalin) und natriuretischen Peptiden (NT-proBNP) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) unter Berücksichtigung der β-Blocker-Therapie

WEITERE INFORMATION ZU LAUFENDEN PROJEKTEN UND ZUM LITERATURVERZEICHNIS DER ARBEITSGRUPPE: www.klinikum.uni-heidelberg.de/PD-Dr-med-C-Zugck.108913.0.html

WIR BIETEN: Einbindung in eine Forschungsgruppe, jederzeit kompetente Ansprechpartner, unkomplizierte Betreuung, klare Aufgabenverteilung, ein fest definiertes Thema sowie die Möglichkeit, weiterführende diagnostische Verfahren praktisch zu erlernen.

ANSPRECHPARTNER:

Prof.  Dr. Christian Zugck

Oberarzt

Telefon: 06221-56-3-8676

Dr. Lutz Frankenstein

Assistenzarzt

Telefon: 06221-56-3-8895

Arbeitsgruppe Klinische Herzinsuffizienz

Universitätsklinikum Heidelberg

Abteilung für Kardiologie, Angiologie und Pulmonologie

Im Neuenheimer Feld 410, D-69120 Heidelberg

E-mail: Christian_Zugck@med.uni-heidelberg.de

1. Arbeitsgruppe, ggf. website:

AG Backs

2. Ansprechpartner (Name(n), Telefon, Email):

Johannes Backs

Leiter DFG Emmy Noether-Gruppe

INF 345, EG, Raum 61

Tel. 56-37714

johannes.backs@med.uni-heidelberg

3. Thema:

Transkriptionelle Kontrollmechanismen des Kardialen Remodeling

4. Art der Arbeit (experimentell, klinisch):

experimentell

5. Tierexperimente (welche Tiere)?

Charakterisierung von Knockout Mäusen

Maus-Operationen (Aortenstenose, Myokardinfarkt)

6. Möglicher Beginn und voraussichtliche Dauer der Arbeit:

Jederzeit, 1-1,5 Jahre

7. Geeignet für Studenten ab welchem Semester?

Nach dem Physikum

8. Freisemester erforderlich?

wünschenswert, aber nicht Bedingung

9. Kurze Beschreibung der Arbeit:

Molekulare Umbauprozesse des Herzmuskels („Kardiales Remodeling“) führen zum chronischen Herzversagen. Eine besondere Bedeutung kommt der Aktivierung von sogenannten „fetalen Genen“ (z.B. ANP, BNP, beta myosin heavy chain) sowie der Inaktivierung von „adulten Genen“ (alpha myosin heavy chain, SERCA, S100A1). Das Ein- bzw. Ausschalten dieser Genprogramme wird durch transkriptionelle Aktivatoren (z.B. MEF2) und Repressoren (z.B. Histon Deacetylasen) kontrolliert. Wir untersuchen die Regulation dieser Schlüssel-Proteine auf molekularer Ebene und in knockout-Mausmodellen. Neben unserem grundlagenwissenschaftlichen Interesse, verfolgen wir auch einen translationalen Ansatz: Wir entwickeln auf der Basis unserer Ergebnisse neuartige Bioassays, die für die Suche nach „medikamenten-tauglichen“ chemischen Substanzen verwendet werden.

10. Methoden (Stichworte):

Molekularbiologie (Klonierung, Mutagenese, real-time PCR, Luziferase-Assays)

Zellbiologie (subzelluläre Lokalisation, green fluorescent protein)

Biochemie (Western Blot, Protein-Protein Interaktionen, Protein-Aufreinigung)

Mausarbeit (Tier-OPs, kardiale Phänotypisierung)

11. Wir bieten:

Wir bieten eine gute Betreuung und Hilfestellung durch biologische Doktoranden und Post-Docs. Eine Publikation wird angestrebt.

Verschiedene Themen stehen zur Auswahl und können am besten im persönlichem Gespräch festgelegt werden. Insbesondere sind reine in vitro oder in vivo Arbeiten denkbar, oder auch in Kombination.

Sie sind herzlich willkommen unser Labor zu besichtigen, um unsere Gruppe näher kennenzulernen.

Hintergrund: Vildagliptin ist ein antidiabetischer und blutzuckersenkender Wirkstoff aus der Gruppe der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) Hemmer, der bei Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt wird.

Der Wirkmechanismus beruht auf der Inhibition der Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Die DPP-4 baut Inkretine wie GLP-1 (glucagon-like peptide-1) und GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) ab. Durch die Inhibition des Enzyms steigt die Konzentration der Inkretine an und ihre antidiabetischen Wirkungen werden verstärkt.

Durch Behandlung mit Vildagliptin wird die Insulinsekretion der Betazellen glucoseabhängig gefördert und die Glucosesensitivität gesteigert (nüchtern und nach dem Essen). Eine verbesserte Alphazellfunktion zeigt sich in der verminderten Glucagonausschüttung.

Einschlusskriterien: Ca. 30 klinisch stabile Patienten/-innen mit Diabetes mellitus Typ2 nach Herztransplantation.

Voraussichtliche Dauer: geplant ca. 18 Monate

Beginn: ab sofort

Arbeitsaufwand: Aussetzen des Studiums ist nicht erforderlich.

Doktorvater: Prof. Dr. Th. Dengler

Betreuer: Dr. Andreas Dösch

Studiendesign: Prospektive, nicht randomisierte, single-center Studie

Ziel der prospektiven klinischen Arbeit ist das Erarbeiten von Zusammenhängen der Diabeteskontrolle und des Glucosemetabolismus bei klinisch stabilen Patienten nach Herztransplantation mit Diabetes mellitusTyp 2 unter der Behandlung mit Vildagliptin.

Bei Interesse:

Dr. A. Dösch Tel. 39936

Andreas.Doesch@med.uni-heidelberg.de

Hintergrund: Häufige Ursache angeborener Herzmuskelerkrankungen sind Defekte in Genen, welche für Proteine des Zytoskeletts, insbesondere in den Dystrophin-assozierten Proteinen, codieren. Die virale Gentherapie mit Adeno-assozierten Viren (AAV) ist eine erfolgsversprechende Therapie angeborener Herzmuskelerkrankungen, deren grosser Vorteil es ist, dass durch einmaliges Übertragen der entsprechend modifizerten oder intakten Gene ein langanhaltender therapeutischer Effekt erzielt werden kann.

Ziel der Arbeit: Es sollen im Rahmen eines umschriebenen Projektes die therapeutische Effizienz neu entwickelter AAV-Gentransferstrategien in Mausmodellen für hereditäre Kardiomyopathien getestet werden.

Zeitrahmen/Beginn: Vorarbeiten erfolgten bereits, Einstieg jederzeit möglich, experimenteller Teil ca. 1 – 1,5 Jahre (auch bei Durchführung in Teilzeit).

Methoden: Neben vielfältigen molekularbiologischen und biochemischen Methoden auch in vivo Untersuchungen zur Messung der kardialen Hämodynamik in der Maus (Linksherzkatheter, Echokardiographie).

Ansprechpartner: Wir würden uns freuen bei Interesse ein persönliches Gespräch und eine Besichtigung des Labors zu vereinbaren.

Dr. Ralf Bauer           Tel. 06221/56-37660     ralf.bauer@med.uni-heidelberg.de

PD Dr. Oliver Müller   Tel. 06221/56-39401     oliver.mueller@med.uni-heidelberg.de

Wir untersuchen zentrale Signaltransduktionsprozesse, die für die Entstehung der Atherosklerose wichtig sind. Dabei werden molekularbiologische und biochemische Methoden in verschiedenen Modellsystemen angewendet. Bei Interesse können auch transgene, den Rezeptor überexprimierende Mäuse auf die Entstehung von Adipositas und Atherosklerose untersucht werden. Eine gründliche Einarbeitung und exzellente Betreuung werden gewährleistet. Anfragen oder Vorgespräche sind jederzeit willkommen:

Dr. Hans-Jörg Hippe,  Tel.: 06221-56-38798.

Email:   hans-joerg.hippe@med.uni-heidelberg.de