Dr. med. Jens Encke

Molekulare Therapiestrategien zur Prophylaxe und Therapie der Hepatitis C Virusinfektion (HCV) und von gastrointestinalen Malignomen

PD Dr. med. Jens Encke

Geschäftsführender Oberarzt der Abteilung Innere Medizin IV,

Schwerpunkt für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektionserkrankungen

Ärztl. Direktor: Prof. Dr. med. W. Stremmel

Medizinische Universitätsklinik

Im Neuenheimer Feld 410

69120 Heidelberg

und

Otto-Meyerhof-Zentrum

Im Neuenheimer Feld 350

69120 Heidelberg

(Laboranschrift)

Forschungsschwerpunkt

Mit der Klonierung des Hepatitis C Virus (HCV) konnte 1989 der wichtigste Erreger einer Virushepatitis der Leber mit molekularbiologischen Methoden identifiziert werden. Die HCV Infektion stellt wegen ihrer Häufigkeit und des meist langen und progredienten Verlaufes, ein großes medizinisches und gesundheitspolitisches Problem dar. Weltweit wird die Zahl der chronisch infizierten Menschen auf 170 Millionen geschätzt, dabei liegt die Prävalenz in den westlichen Ländern zwischen 0.6 und 2%. Mehr als 80% der infizierten Menschen bleiben nach der Exposition mit HCV chronische Virusträger bzw. entwickeln eine chronische Leberentzündung. Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann die chronische Hepatitis zu einer Leberzirrhose oder zu einem hepatozellulären Karzinom (HCC) führen. Diese Folgeerkrankungen gehen mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einher, was die HCV Infektion mittlerweile zu der häufigsten Indikation für eine Lebertransplantation in den westlichen Ländern gemacht hat.

Die vor kurzem eingeführte teure, langwierige und nebenwirkungsreiche Kombinationsbehandlung mit Interferon und Ribavirin führt nur bei einem Teil der Patienten zu einer langfristigen Viruselimination.

Die molekularbiologische und virologische Charakterisierung des Virus (wie z. B. das Eindringen des Virus in die Hepatozyten, der virale Lebenszyklus und die Virusreplikation), sowie die Entwicklung neuer Therapie-strategien zur Hemmung der Virusreplikation bzw. der Elimination von HCV werden durch das Fehlen eines reproduzierbaren Zellkultursystems oder Kleintiermodells erschwert; wenngleich hier einige wesentliche Fortschritte (Replikonsystem) in den letzten Jahren gemacht wurden.

Ebenso konnte es bisher aufgrund zahlreicher Schwierigkeiten nicht erreicht werden eine protektive oder therapeutische Vakzine für HCV zu entwickeln. Eine solche wäre jedoch zur Eindämmung der Weiterverbreitung des Hepatitis C Viruses von größter Bedeutung.

Forschungsprojekte

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich vor dem Hintergrund dieser klinischen Situation mit der Entwicklung einer protektiven und/oder therapeutischen Vakzine gegen HCV. Dabei kommen verschiedene molekular- und zellbiologische Ansätze, wie DNA-Immunisierung, Vakzinierung mit dendritischen Zellen und die Impfung mit viralen Vektoren in Betracht. Ein besonderes Problem dabei bietet die genetische Heterogenität des Hepatitis C Viruses. Mit dem Augenmerk auf diese Heterogenität versuchen wir unter anderen mit einer Kombination dieser Methoden die Immunantwort in Mäusen zu verbessern. Dabei gilt es auch zu beachten, dass eine mögliche Immunisierung gefahrlos und möglichst nebenwirkungsarm sein sollte.

Ferner beschäftigt sich unsere Arbeitsgruppe mit dem Ziel ein HCV-Mausmodell mit kontrollierbarer und leberspezifischer Expression von HCV-Proteinen zu etablieren um die pathogenetischen Veränderungen im Laufe der HCV Infektion besser zu charakterisieren.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist der Versuch Vektoren zur therapeutischen Intervention bei gastrointestinalen Tumoren zu etablieren. Gastrointestinale Malignome, wie das kolorektale Karzinom, das Pankreaskarzinom oder das hepatozelluläre Karzinom, haben eine hohe Inzidenz. Konservative Therapieansätze versagen, vor allem bei fortgeschrittenen Karzinomen, häufig. In den letzten Jahren haben sich einige erfolgversprechende Fortschritte auf dem Gebiet der Gen- bzw. Immuntherapie ergeben und lassen auf neue Therapieoptionen hoffen. Mit Hilfe von viralen Vektoren werden verschiedene kostimulatorische Moleküle exprimiert, welche gezielt dendritische Zellen und T-Zellen aktivieren, mit dem Ziel der Induktion einer tumorspezifischen Immunantwort, in Zellkultur und an etablierten Tumormodellen in vivo.

Mitarbeiter

PD Dr. med. Jens Encke

Projektleiter

Tel.: 06221 / 56-4548 oder 56-38825

Jens_Encke@med.uni-heidelberg.de

Dr. med. Christoph Eisenbach

Arzt und wissenschaftlicher Mitarbeiter

Tel.: 06221 / 56-4548 oder 56-38849

Christoph_Eisenbach@med.uni-heidelberg.de

Dr. med. Mario Lupu Catalin

Arzt und wissenschaftlicher Mitarbeiter

Tel.: 06221 / 56-4548

Mario_LupuCatalin@med.uni-heidelberg.de

Dr. med Carina Riediger

Ärztin und wissenschaftliche Mitarbeiterin

Tel.: 06221 / 56-4548 oder 56-38704

Carina_Riediger@med.uni-heidelberg.de

Dr. med. Kilian Weigand

Arzt und wissenschaftlicher Mitarbeiter

Tel.: 06221 / 56-4548 oder 56-38747

Kilian_Weigand@med.uni-heidelberg.de

Dr. Ming Xiang

Master in Biology and Ass. Prof. in China

Tel.: 06221 / 56-4548

Ming_Xiang@med.uni-heidelberg.de

Mechthild Samer

Technische Assistentin

Tel.: 06221/56-4548

Mechthild_Samer@med.uni-heidelberg.de

Birgit Hoyler

Technische Assistentin

Tel.: 06221 / 56-4548

Birgit_Hoyler@med.uni-heidelberg.de

Kooperationen

Prof. Dr. S. Meuer, Dr. T. Giese

Institut für Immunologie der Universität Heidelberg

Prof. Dr. Dr. h. c. M. Büchler, PD Dr. J. Schmidt

Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg

Prof. Dr. P. Krammer

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg

Dr. R. Buidoso

Dept. of Veterinary Medicine, University of Cambridge, UK

Prof. Dr. C. Dong

University of Washington, Seattle, USA

Prof. Dr. J. R. Wands

Brown University Medical School, Rhode Island, USA

Prof. Dr. E. Pfaff

Publikationen

Ausgewählte Publikationen

1. Encke J., zu Putlitz J., Stremmel W., Wands J.R. (2003) CpG immunostimulatory motifs enhance humoral immune responses against hepatitis c virus (HCV) core protein by genetic immunization. Arch Virol 148,435-48
2. Herzer K, Falk CS, Encke J, Eichhorst ST, Ulsenheimer A, Seliger B, Krammer PH. (2003) Upregulation of major histocompatibility complex class I on liver cells by hepatitis C virus core protein via p53 and TAP1 impairs natural killer cell cytotoxicity. J Virol 77,8299-309.
3. Encke J., Wands J.R. (2000) Ethanol inhibition: the humoral and cellular immune response to hepatitis C virus NS5 protein after genetic immunization. Alc Clin Exp Res 24,1063-9
4. Encke J., zu Putlitz J., Wands J.R. (2000) Cytotoxic T cell responses against hepatitis B virus polymerase induced by genetic immunization. J Hepatol 33,986-91
5. Grimm, C. F., Ortmann, D., Mohr, L., Michalak, S., Krohne, T. U., Meckel, S., Eisele, S., Encke, J., Blum, H. E., and Geissler, M. (2000). Mouse alpha-fetoprotein-specific DNA-based immunotherapy of hepatocellular carcinoma leads to tumor regression in mice. Gastroenterology 119, 1104-12
6. Encke J, zu Putlitz J, Geissler M, Wands JR. (1998) Genetic immunization generates cellular and humoral immune responses against the nonstructural proteins of the hepatitis C virus in a murine model. J Immunol 161,4917-23.