Emmy Noether-Nachwuchsgruppe Transkriptionelle Kontrollmechanismen kardialer Erkrankungen
- Dr. med. Johannes Backs
Arbeitsgruppenleiter
Johannes Backs
Im Neuenheimer Feld 345
EG, Raum 068
69120 Heidelberg
Tel 06221-5637714
Fax 06221-565573
johannes.backs@med.uni-heidelberg.de
Mitarbeiter
- Qiang Sun, Christian Oeing, Lonny Jürgensen, Claudia Heft, Michaela Östringer, Stanislav Keranov, Johannes Backs, Axel Horsch, Martin Weinreuter, Lorenz Lehmann, vordere Reihe: Judith Konieczny, Ezgi Baysal, Michael Kreußer, Lan Chen, Vera Kosova, Barbara Worst, Zegeye Jebassa
Thea Backs (Doktorandin)
Lan Chen (Doktorandin)
Claudia Heft (Biologielaborantin)
Michael Kreußer (Arzt)
Michaela Oestringer (MTA)
Qiang Sun (Biologe)
Ziele
Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt. Die gegenwärtige Therapie besteht vornehmlich in der Blockade neurohumoraler Systeme und ihrer Rezeptoren. Allerdings können durch die Blockade eines Rezeptors neben den prognostisch nachteiligen Signalwegen auch prognostisch günstige blockiert werden. Daher sollen neuere therapeutische Ansätze entwickelt werden, die spezifischer intrazelluläre Signalmoleküle blockieren.
Wir fokussieren uns auf Proteine, die die Transkription von Krankheitsgenen in Herzmuskelzellen kontrollieren. Das pathologische myokardiale Remodeling ist z.B. durch die Expression fetaler Genprogramme charakterisiert. Klasse II Histon-Deazetylasen (HDACs) hemmen Transkriptionsfaktoren wie MEF2 oder CAMTA, die solche Genprogramme initiieren können. HDACs wiederum werden durch Proteinkinasen wie z.B. Protein Kinase D oder Calcium/Calmodulin abhängige Kinase II (CaMKII) kontrolliert.
Wir betrachten es als unsere Hauptaufgabe, die molekularen Mechanismen, die die Funktionen derartiger Proteine regulieren, durch molekularbiologische und biochemische in vitro Techniken aufzudecken. Wir wollen zudem die in vivo Bedeutung dieser Moleküle und Mechanismen durch mausgenetische Modelle (konditionale Knockouts mittels Cre/loxP System sowie mittels Knockins) evaluieren. Darüber hinaus sollen bisher nicht bekannte Signalmoleküle durch "High througput screens" identifiziert werden. Protein-Protein Interaktionen zwischen z.B. HDAC4 und CaMKII sind für ein Signal Ereignis erforderlich. Zur Etablierung von Bioassays, sollen derartige Schlüsselinteraktionen detailliert beschrieben werden. Es ist unser ultimatives Ziel mit Hilfe dieser Assays im hohen Durchsatz „small molecule libraries“ nach Inhibitoren solcher Schlüsselinteraktionen zu durchsuchen, und auf diese Art und Weise neue Therapieansätze der chronischen Herzinsuffizienz zu entdecken.
- Vereinfachtes Modell: Die Stimulierung G-Protein gekoppelter Rezeptoren (GPCRs) führt zur Aktivierung der Kinasen PKD und CaMK, welche wiederum Klasse II HDACs phosphorylieren. Phospho-HDACs binden das Chaperon 14-3-3 und translozieren hierdurch über das Exportprotein CRM1 vom Nukleus ins Zytosol. Durch diesen Prozess wir der Transkriptionsfaktor MEF2 enthemmt, so dass transkriptionelle Koaktivatoren wie die Histon Azetyltransferase p300 die transkriptionelle Aktivität von MEF2 auf das fetale Genprogramm vervielfacht. Diese Vorgänge führen zur pathologischen Grössenzunahme adulter Kardiomyozyten und letztendlich zum kardialen Remodeling.
Lebenslauf Johannes Backs
1991-1993 Studium der Humanmedizin an der Justus-Liebig Universität Giessen
1993-1997 Studium der Humanmedizin an der Ruprecht-Karls Universität Heidelberg
1997-1998 Studium der Humanmedizin an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
1998-2000 Arzt im Praktikum am Universitätsklinikum Heidelberg (Abteilung für Kardiologie)
2000-2003 Assistenzarzt am Universitätsklinikum Heidelberg (Abteilung für Kardiologie)
2002 Promotion an der med. Fakultät Heidelberg (Prof. Markus Haass); “Summa cum laude”
2003-2007 Postdoctoral Fellow am UTSW Medical Center Dallas, USA (Labor Dr. Eric N. Olson)
seit 2007 Emmy Noether Nachwuchsgruppenleiter an der Abteilung für Kardiologie (Heidelberg)
Förderung
2002-2003 Forschungsförderungs-Programm der medizinischen Fakultät Heidelberg
2003-2005 Auslandsstipendium der DFG (Labor Dr. Eric N. Olson, UTSW Dallas, USA)
2007-2012 Emmy Noether-Programm der DFG
Patente
US-Patent (WO/2007/059533): Methods of treatment and uses for CaMKII and its interaction with HDACs and Calpain
Publikationen
Originalarbeiten:
Potthoff, M.J., Wu, H., Arnold, M.A., Shelton, J.M., Backs, J., McAnally, J., Richardson, J.A., Bassel-Duby, R., and Olson, E.N. 2007. Histone deacetylase degradation and MEF2 activation promote the formation of slow-twitch myofibers. J Clin Invest 117:2459-2467.
Backs, J., Song, K., Bezprozvannaya, S., Chang, S., and Olson, E.N. 2006. CaM kinase II selectively signals to histone deacetylase 4 during cardiomyocyte hypertrophy. J Clin Invest 116:1853-1864.
Song, K., Backs, J., McAnally, J., Qi, X., Gerard, R.D., Richardson, J.A., Hill, J.A., Bassel-Duby, R., and Olson, E.N. 2006. The Transcriptional Coactivator CAMTA2 Stimulates Cardiac Growth by Opposing Class II Histone Deacetylases. Cell 125:453-466.
Kristen, A.V., Kreusser, M.M., Lehmann, L., Kinscherf, R., Katus, H.A., Haass, M., and Backs, J. 2006. Preserved norepinephrine re-uptake but reduced sympathetic nerve endings in hypertrophic volume-overloaded rat hearts. J Card Fail 12:577-583.
Kreusser, M.M., Haass, M., Buss, S.J., Hardt, S.E., Gerber, S.H., Kinscherf, R., Katus, H.A., and Backs, J. 2006. Injection of nerve growth factor into stellate ganglia improves norepinephrine reuptake into failing hearts. Hypertension 47:209-215.
Buss, S.J., Backs, J., Kreusser, M.M., Hardt, S.E., Maser-Gluth, C., Katus, H.A., and Haass, M. 2006. Spironolactone preserves cardiac norepinephrine reuptake in salt-sensitive Dahl rats. Endocrinology 147:2526-2534.
Backs, J., Bresch, E., Lutz, M., Kristen, A.V., and Haass, M. 2005. Endothelin-1 inhibits the neuronal norepinephrine transporter in hearts of male rats. Cardiovasc Res 67:283-290.
Zugck, C., Lossnitzer, D., Backs, J., Kristen, A., Kinscherf, R., and Haass, M. 2003. Increased cardiac norepinephrine release in spontaneously hypertensive rats: role of presynaptic alpha-2A adrenoceptors. J Hypertens 21:1363-1369.
Haunstetter, A., Schulze Icking, B., Backs, J., Kruger, C., and Haass, M. 2002. Differential effects of acidosis, high potassium concentrations, and metabolic inhibition on noradrenaline release and its presynaptic muscarinic regulation. Pharmacol Res 45:221-228.
Backs, J., Haunstetter, A., Gerber, S.H., Metz, J., Borst, M.M., Strasser, R.H., Kubler, W., and Haass, M. 2001. The neuronal norepinephrine transporter in experimental heart failure: evidence for a posttranscriptional downregulation. J Mol Cell Cardiol 33:461-472.
Übersichtsarbeiten:
Backs, J., and Olson, E.N. 2006. Control of cardiac hypertrophy and heart failure by histone acetylation/deacetylation. Circ Res 98:15-24.
Olson, E.N., Backs, J., McKinsey T.A. 2006. Control of cardiac growth by histone acetylation/deacetylation. Novartis Found Symp 274: 3-12; discussion 13-9, 152-5, 272-6.
Buchartikel:
Backs, J., Olson, E.N., and Bassel-Duby, R. 2006. Signal transduction pathways of the heart. Textbook of Cardiovascular Medicine 3rd edition. Dr. Topol Ed.
