Prof. Dr. med. Marcus A. Mall

Forschergruppe Zystische Fibrose / Chronische Atemwegserkrankungen

Projektbeschreibung

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit den molekularen Ursachen chronischer Atemwegserkrankungen wie Mukoviszidose (Zystische Fibrose), Asthma bronchiale und chronische Bronchitis. Diese Erkrankungen gehören zu den häufigsten chronischen Erkrankungen bei Kindern und Erwachsenen, wobei es durch einen Defekt des Schleimtransports in den Atemwegen zur Ausbildung von Schleimpfropfen, einer chronischen Entzündung sowie Infektionen mit Bakterien kommt.

In unseren aktuellen Arbeiten verwenden wir transgene Mausmodelle, um die Krankheitsentstehung bei Mukoviszidose, Asthma und chronischer Bronchitis im lebenden Organismus weiter aufzuklären. Hierbei interessieren wir uns insbesondere für die Frage, wie der zur Befeuchtung der Atemwegsoberflächen erforderliche Transport von Salz und Wasser in den Atemwegen beim Gesunden reguliert wird und inwiefern eine Fehlregulation dieser Prozesse an der Entstehung chronischer Atemwegserkrankungen beteiligt ist. Durch die Aufklärung dieser Zusammenhänge wollen wir neue Angriffspunkte für die Therapie identifizieren. Weiter verwenden wir transgene Mausmodelle, um neue Wirkstoffe zur Behandlung chronischer Atemwegserkrankungen im lebenden Organismus zu testen.

In unseren klinischen Forschungsprojekten beschäftigen wir uns mit den Auswirkungen des Gendefekts bei Mukoviszidose auf den Salz- und Wassertransport in der Lunge und im Darm, sowie auf den Krankheitsverlauf. Ziel dieser Untersuchungen ist es, den Zusammenhang zwischen bestimmten molekularen Veränderungen (Mutationen) im CFTR-Gen, der Funktion des CFTR-Proteins und dem Krankheitsverlauf bei Mukoviszidose besser zu verstehen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen uns helfen, die Diagnostik zu verbessern, die Prognose bei bestimmten Genveränderungen besser vorherzusagen und Mutations-spezifische Therapien für Patienten mit Mukoviszidose zu entwickeln.

Forschungsprojekte

• Tiermodelle für Mukoviszidose (Zystische Fibrose) und andere chronische Atemwegserkrankungen
• Rolle des epithelialen Ionentransports in der Pathogenese der Mukoviszidose (Zystischen Fibrose) und anderen chronischen Atemwegserkrankungen
• Neue therapeutische Strategien zur Behandlung der Mukoviszidose (Zystischen Fibrose) und anderer chronischer Atemwegserkrankungen und prä-klinische Wirkstofftestung im Tiermodell
• Genotyp-Phänotyp-Korrelation der Mukoviszidose (Zystische Fibrose)
  (Klinisches Forschungsprojekt)

Weiterführende Projektinformationen sind derzeit nur auf Englisch verfügbar.

Pressemitteilungen

12.08.2009: Neuer Test für chronisch-entzündliche Lungenerkrankungen
Bessere Überwachung von Bronchitis und Lungenüberblähung / Heidelberger Wissenschaftler von Universitätsklinikum und EMBL veröffentlichen in „Nature Chemical Biology“

05.02.2009: Hoffnung auf vorbeugende Therapie bei Mukoviszidose
Frühzeitige Inhalation von Amilorid verhindert chronische Lungenerkrankung im Mausmodell / Heidelberger Wissenschaftler veröffentlichen im „American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine“

1. April 2008: Asthma und Raucherlunge: Trockene Atemwege spielen eine Schlüsselrolle.

21. Juli 2005 Mukoviszidose: Von der Genmutation zum Lungenleiden

03. May 2005: Johannes Wenner Preis 2005 – Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie

14. April 2004: Mit Mäusen der Mukoviszidose auf der Spur

Projektförderung

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)

Mukoviszidose e.V.

Fritz Thyssen Stiftung

Publikationen

Ausgewählte Publikationen

Sommerburg O, Lindner M, Muckenthaler M, Kohlmueller D, Leible S, Feneberg R, Kulozik AE, Mall MA*, Hoffmann GF*. Initial evaluation of a biochemical cystic fibrosis newborn screening by sequential analysis of immunoreactive trypsinogen and pancreatitis-associated protein (IRT/PAP) as a strategy that does not involve DNA testing in a Northern European population. J Inherit Metab Dis 2010, in press. (*equal contribution).

Anagnostopoulou P, Dai L, Schatterny J, Hirtz S, Duerr J, Mall MA. Allergic airway inflammation induces a prosecretory epithelial ion transport phenotype in mice. Eur Respir J 2010, in press.

Duerr J, Gruner M, Schubert SC, Haberkorn U, Bujard H, Mall MA. Use of a New Generation Reverse Tetracycline Transactivator System for Quantitative Control of Conditional Gene Expression in the Murine Lung. Am J Respir Cell Mol Biol 2010, in press.

Marcos V, Zhou Z, Yildirim AO, Bohla A, Hector A, Vitkov L, Wiedenbauer EM, Krautgartner WD, Stoiber W, Belohradsky BH, Rieber N, Kormann M, Koller B, Roscher A, Roos D, Griese M, Eickelberg O, Doring G, Mall MA, Hartl D. CXCR2 mediates NADPH oxidase-independent neutrophil extracellular trap formation in cystic fibrosis airway inflammation. Nat Med 2010;16:1018-1023.

Mall MA, Button B, Johannesson B, Zhou Z, Livraghi A, Caldwell RA, Schubert SC, Schultz C, O'Neal WK, Pradervand S, Hummler E, Rossier BC, Grubb BR, Boucher RC. Airway surface liquid volume regulation determines different airway phenotypes in liddle compared with bENaC-overexpressing mice. J Biol Chem 2010;285:26945-26955.

Cobos-Correa A, Mall MA, Schultz C. Reporters to monitor cellular MMP12 activity. Proc of SPIE 2010;7576:1-10. doi:10.1117/12.842113.

Cobos-Correa A, Trojanek JB, Diemer S, Mall MA*, Schultz C*. Membrane-bound FRET probe visualizes MMP12 activity in pulmonary inflammation. Nat Chem Biol 2009;5:628-630. (*equal contribution)

Livraghi A, Grubb BR, Hudson EJ, Wilkinson KJ, Sheehan JK, Mall MA, O'Neal WK, Boucher RC, Randell SH. Airway and lung pathology due to mucosal surface dehydration in β-epithelial Na+ channel-overexpressing mice: role of TNF-α and IL-4Rα signaling, influence of neonatal development, and limited efficacy of glucocorticoid treatment. J Immunol 2009;182:4357-4367

Mall MA. Role of ENaC in the pathogenesis and as a therapeutic target for cystic fibrosis. Exp Physiol 2009;94:171-174

Zhou Z, Treis D, Schubert S, Harm M, Schatterny J, Hirtz S, Duerr J, Boucher RC, Mall MA. Preventive but not late amiloride therapy reduces morbidity and mortality of lung disease in βENaC-overexpressing mice. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1245-1256

Mall MA, Harkema JR, Trojanek JB, Treis D, Livraghi A, Schubert S, Zhou Z, Kreda SM, Tilley SL, Hudson EJ, O'Neal WK, Boucher RC. Development of chronic bronchitis and emphysema in βENaC-overexpressing mice. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177(7): 730-42

Livraghi A, Mall M, Paradiso AM, Boucher RC, Pedrosa Ribeiro CM. Modelling Dysregulated Na+ Absorption in Airway Epithelial Cells with Mucosal Nystatin Treatment. Am J Respir Cell Mol Biol 2008; 38(4)

Mall MA. Role of cilia, mucus and airway surface liqiud in mucociliary dysfunction: lessons from mouse models. J Aerosol Med 2008;21:13-24

Mall M. Hypertones Kochsalz: Therapie der Lungenerkrankung bei Mukoviszidose - Mechanismen und Langzeitwirkung. Monatsschr Kinderheilkd 2006;154:907-909

Kreda SM, Mall M, Mengos A, Rochelle L, Yankaskas J, Riordan JR, Boucher RC. Characterization of wild-type and deltaF508 cystic fibrosis transmembrane regulator in human respiratory epithelia. Mol Biol Cell 2005;16:2154-2167

Mall M, Kunzelmann K. Correction of the CF defect by curcumin: hypes and disappointments. Bioessays 2005;27:9-13

Mall M, Grubb BR, Harkema JR, O'Neal WK, Boucher RC. Increased airway epithelial Na(+) absorption produces cystic fibrosis-like lung disease in mice. Nat Med 2004;10:487-493.

Kommentar in: Frizzell RA, Pilewski JM. Finally, mice with CF lung disease. Nat Med 2004;10:452-454.

 

Hirtz S, Gonska T, Seydewitz HH, Thomas J, Greiner P, Kuehr J, Brandis M, Eichler I, Rocha H, Lopes AI, Barreto C, Ramalho A, Amaral MD, Kunzelmann K, Mall M. CFTR Cl- channel function in native human colon correlates with the genotype and phenotype in cystic fibrosis. Gastroenterology 2004;127:1085-1095.

Mall M, Kreda SM, Mengos A, Jensen TJ, Hirtz S, Seydewitz HH, Yankaskas J, Kunzelmann K, Riordan JR, Boucher RC. The F508 mutation results in loss of CFTR function and mature protein in native human colon. Gastroenterology 2004;126:32-41.

Mall M, Gonska T, Thomas J, Schreiber R, Seydewitz HH, Kuehr J, Brandis M, Kunzelmann K. Modulation of Ca2+-activated Cl- secretion by basolateral K+ channels in human normal and cystic fibrosis airway epithelia. Pediatr Res 2003;53:608-618.

Kunzelmann K, Mall M. Pharmacotherapy of the ion transport defect in cystic fibrosis: role of purinergic receptor agonists and other potential therapeutics. Am J Respir Med 2003;2:299-309.

Kunzelmann K, Mall M. Electrolyte transport in the mammalian colon: mechanisms and implications for disease. Physiol Rev 2002;82:245-289.

Mall M, Gonska T, Thomas J, Hirtz S, Schreiber R, Kunzelmann K. Activation of ion secretion via proteinase-activated receptor-2 in human colon. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002;282:G200-G210.

Kunzelmann K, Mall M. Pharmacotherapy of the ion transport defect in cystic fibrosis. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001;28:857-867.

Mall M, Wissner A, Seydewitz HH, Kuehr J, Brandis M, Greger R, Kunzelmann K. Defective cholinergic Cl- secretion and detection of K+ secretion in rectal biopsies from cystic fibrosis patients. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;278:G617-G624.

Mall M, Wissner A, Schreiber R, Kuehr J, Seydewitz HH, Brandis M, Greger R, Kunzelmann K. Role of KVLQT1 in cAMP-mediated Cl- secretion in human airway epithelia. Am J Respir Cell Molec Biol 2000;23:283-289.

Mall M, Wissner A, Seydewitz HH, Hübner M, Kuehr J, Brandis M, Greger R, Kunzelmann K. Effect of genistein on native epithelial tissue from normal individuals and CF patients and on ion channels expressed in Xenopus oocytes. Br J Pharmacol 2000;130:1884-1892.

Mall M, Wissner A, Gonska T, Calenborn D, Kuehr J, Brandis M, Kunzelmann K. Inhibition of amiloride-sensitive epithelial Na+ absorption by extracellular nucleotides in human normal and cystic fibrosis airways. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:755-761.

Hopf A, Schreiber R, Mall M, Greger R, Kunzelmann K. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator inhibits epithelial Na+ channels carrying Liddle`s syndrome mutations. J Biol Chem 1999;274:13894-13899.

Schreiber R, Hopf A, Mall M, Greger R, Kunzelmann K. The first nucleotide binding domain of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator is important for inhibition of the epithelial Na+ channel. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:5310-5315.

Mall M, Bleich M, Kuehr J, Brandis M, Greger R, Kunzelmann K. CFTR-mediated inhibition of epithelial Na+ conductance in human colon is defective in cystic fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1999;277:G709-G716.

Mall M, Bleich M, Greger R, Schreiber R, Kunzelmann K. The amiloride inhibitable Na+ conductance is reduced by CFTR in normal but not in cystic fibrosis airways. J Clin Invest 1998;102:15-21.

Mall M, Bleich M, Greger R, Schürlein M, Kühr J, Seydewitz HH, Brandis M, Kunzelmann K. Cholinergic ion secretion in human colon requires co-activation by cAMP. Am J Physiol 1998;275:G1274-G1281.

Mall M, Hipper A, Greger R, Kunzelmann K. Wild type but not F508 CFTR inhibits Na+ conductance when coexpressed in Xenopus oocytes. FEBS Lett 1996;381:47-52.

Mitarbeiter

Gruppenleiter

Prof. Dr. med. Marcus A. Mall

Gruppenleiter

Tel.:  +49 (0)6221/56-8840 

Email: Marcus.Mall@med.uni-heidelberg.de

Sekretariat:
Christiane Kinner
Tel.: +49 (0)6221/56 - 4502 
Email: Christiane.Kinner@med.uni-heidelberg.de

Postdocs

Dr. rer. nat. Zhe Zhou 
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810 
Email: Zhe.Zhou@med.uni-heidelberg.de 

Dr. rer. nat. Raman Agrawal 
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810 
Email: Raman.Agrawal@med.uni-heidelberg.de

Dr. sc. hum. Julia Dürr
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810 
Email: Julia.Duerr@med.uni-heidelberg.de

Dr. med. Benedikt Fritzsching
Tel.: +49 (0)6221/56 - 38326
Email: Benedikt.Fritzsching@med.uni-heidelberg.de

Dr. med. Pinelopi Anagnostopoulou 
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810 
Email: Pine.Anagnostopoulou@med.uni-heidelberg.de

Naturwissenschaftliche Doktoranden

Stefanie Gehrig, Dipl. Biol. 
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810 
Email: Stefanie.Gehrig@med.uni-heidelberg.de 

Technische Assistenz 

Stephanie Hirtz

Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810

Email: Stephanie.Hirtz@med.uni-heidelberg.de

Jolanthe Schatterny

Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810

Email: Jolanthe.Schatterny@med.uni-heidelberg.de

Heike Stichnoth
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810
Email: Heike.Stichnoth@med.uni-heidelberg.de

Medizinische Doktoranden

Stefanie Diemer, cand. med. 
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810 
Email: Stefanie.Diemer@med.uni-heidelberg.de 

Eva Roth, cand. med. 
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810 
Email: Eva.Roth@med.uni-heidelberg.de

 
Maren Gruner, cand. med. 
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810 
Email: Maren.Gruner@med.uni-heidelberg.de 

Simon Gräber, cand. med. 
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810 
Email: Simon.Graeber@med.uni-heidelberg.de 

Katharina Heinzle, cand. med. 
Tel.: +49 (0)6221/56 - 8810 
Email: Katharina.Heinzle@med.uni-heidelberg.de 

Ehemalige Mitarbeiter

Postdocs
Dr. rer. nat. Joanna Trojanek 

Dr. rer. nat. Susanne Schubert

Naturwissenschaftliche Doktoranden
Dr. sc. hum. Lu Dai

Bjarki Jóhannesson, PhD

Medizinische Doktoranden
Dr. med. Diana Treis

Dr. med. Maria Harm