Sektion Pädiatrische Nephrologie - Forschung

Projects

Project title:

An open, prospective, randomised, controlled, multi-centre study comparing Fixed Dose vs Concentration Controlled mycophenolate mofetil regimens for de novo patients following renal transplantation

Project leader:

Burkhard Tönshoff, MD, PhD; Teun van Gelder, MD, PhD

Project manager:

Sabine Köpf, MD; Britta Hoecker, MD; Lutz T. Weber, MD

Cooperations:

Victor W. Armstrong, MD, PhD; Michael Oellerich, MD, PhD; Abteilung Klinische Chemie, Georg-August-Universität Göttingen

Project description:

The primary objective of the study is to determine the value of a clinically feasible strategy of therapeutic drug monitoring compared with fixed dosing in de novo MMF treated renal transplant recipients with respect to the incidence of treatment failure (biopsy proven acute rejection, graft loss, death or discontinuation of MMF therapy) during the first 12 months following transplantation. Pharmacokinetics: - To analyse the relationship between MPA exposure and efficacy and safety parameters. (MPA exposure is defined as median AUC for both the concentration controlled group and the fixed dose group). - To compare MPA exposure of regimens with cyclosporin A to that of regimens with tacrolimus. - To assess the clinical usefulness of plasma pre-dose level measurements of MPA for dose adjustments compared to abbreviated AUC measurements. Pharmacogenetics: Genetic polymorphism in the genes of enzymes involved in the metabolism of MMF and other immunosuppressants and the genes involved in the activation of the immune system will be analysed and correlated with the likelihood of development of biopsy proven rejection or adverse events. Additional parameters to be assessed in a subset of patients: · The relevance of acyl mycophenolic acid glucuronide (Ac-MPAG) and free mycophenolic acid (fMPA) assessments to therapeutic dose monitoring will be investigated (in selected centres).

 Top

Projekttitel: 

CAMPUS-PÄDIATRIE: Ein Forschungsprojekt zur Implementierung von fallbasiertem Lernen in der Kinderheilkunde und Jugendmedizin

Projektleiter:

S. Huwendiek, Dr. med. S. Köpf, Prof. Dr. med. B. Tönshoff

Fallautoren:

Dr. med. T. Bast, Priv.-Doz. Dr. med. M. Bettendorf, Dr. med. J. Grulich-Henn, Dr. med. G. Hessling, Dr. med. B. Höcker, Prof. Dr. med. G. F. Hoffmann, S. Huwendiek, Dr. med. S. Köpf, Priv.-Doz. Dr. med. F-M Müller, Priv.-Doz. Dr. med. J. Pöschl, Dr. med. C. Seidel, Prof. Dr. med. B. Tönshoff, Dr. med. B. Zieger, Priv.-Doz. Dr. med. J. Zschocke, Dr. med. E. Zilow.

Projektbeschreibung:

CAMPUS-Pädiatrie ist ein vom BMBF gefördertes Forschungsprojekt zur Implementierung von fallbasiertem Training in der Kinderheilkunde und Jugendmedizin, das im Studiengang Medizinische Informatik der Universität Heidelberg/Fachhochschule Heilbronn in Zusammenarbeit mit der Universitätskinderklinik Heidelberg entwickelt wurde (www.medicase.de). CAMPUS wurde primär für das Eigenstudium und für Praktika konzipiert, kann jedoch in modifizierter Form auch für den POL-Unterricht sowie für die Weiter- und Fortbildung eingesetzt werden. Ziel dieses interaktiven, problemorientierten und fallbasierten Computerlehr-/lernprogramms ist das Einüben von Lösungsstrategien anhand medizinischer Kasuistiken. Hierzu nimmt der Anwender die Rolle des Arztes ein und betreut selbständig Patienten in einer virtuellen Kinderklinik, indem er eine Anamnese erhebt, Untersuchungen durchführt und Diagnose- und Therapieentscheidungen trifft. Expertenkommentare und ein neutrales Feedback unterstützen den Anwender. Zur Lernkontrolle können Fragen interaktiv beantwortet werden.
CAMPUS-Pädiatrie wird in der Universitäts-Kinderklinik Heidelberg seit dem WS 2000/2001 ergänzend zu den bestehenden Unterrichtsveranstaltun-gen im durch einen Tutor betreuten Pädiatrieprakti-kum im 9. und 10. Fachsemester eingesetzt. Seit der Einführung des reformierten Curriculums "Heidelberger Currculum Medicinale" (HEICUMED) im Februar 2003 wird CAMPUS-Pädiatrie im tutoriell betreuten Praktikum eingesetzt, in dem die Studierenden jeweils eine Kasuistik pro Woche bearbeiten. Auf freiwilliger Basis können weitere Fälle über die Heidelberger E-Learning-Plattform "Athena" oder CD-ROM zuhause bearbeitet werden. In einer standardisierten, um-fassenden Eva-luation durch Medizinstudenten in Zusammenarbeit mit dem Psychologischen Institut, Abteilung Entwicklungspsychologie und Pädagogische Psychologie der Universität Heidelberg wurde CAMPUS-Pädiatrie mit der Note "gut" bewertet.
Seit dem WS 2000/2001 besteht im Rahmen des CASEPORT-Projektes (www.caseport.de), das im Rahmen der Initiative "Neue Medien in der Lehre" vom BMBF gefördert wird, eine Kooperation mit den Universitäts-Kinderkliniken Berlin (Charité) und Freiburg. Ziel dieses Verbundprojektes ist es, ca. 100 an relevanten pädiatrischen Leitsymptomen orientierte Kasuistiken zu erstellen, die die Pädiatrie in ihrer ganzen Breite repräsentieren. Eine Qualitätssicherung erfolgt durch einen Reviewprozess durch die Verbundpartner im Sinne eines Peer-Review. Im Rahmen dieses "CASEPORT" genannten bundesweiten Internet-Portals für fallbasiertes Training in der Medizin wird somit eine übergreifende Lern- und Lehrplattform für die Kinderheilkunde aufgebaut, die die künftig allen medizinischen Fakultäten zur Verfügung stehen soll.
Folgende Weiterentwicklungen sind geplant bzw. werden derzeit umgesetzt: (1) Angesichts der zunehmenden finanziellen Engpässe in der Medizin soll der Medizinstudent schon frühzeitig zu kostenbewußtem ärztlichem Handeln erzogen werden. Zu diesem Zweck werden Daten zu nach den Tarifen der deutschen Krankenhausgesellschaft entstehenden Kosten für Labor- und apparative Untersuchungen in das Programm integriert, bei der Fallbearbeitung angezeigt und mit den vom Fallautor vorgesehenen Kosten verglichen. (2) Die Internationalisierung von CAMPUS-Pädiatrie wird vorangetrieben, indem eine englische Version der CAMPUS-Shell in Kooperation mit den Universitäten Maastricht (NL) und Utah (USA) entwickelt wird. Geplant ist, auch die pädiatrischen Kasuistiken ins Englische zu übersetzen und an die landesspezifischen Gegebenheiten des jeweiligen medizinischen Systems anzupassen. (3) CAMPUS-Pädiatrie wird für die Erfordernisse der ärztlichen Fortbildung modifiziert. Hierzu wurde eine spezielle "CAMPUS-Light-Version" entwickelt, die durch einfache Handhabung (Usability) und Reduzierung der Interaktivität im Bereich der Anamneseerhebung und körperlichen Untersuchung die Fallbearbeitung beschleunigt. Auch die medizinischen Inhalte der Kasuistiken werden den Bedürfnissen eines Facharztes an eine adäquate Fortbildung angepaßt werden.
CAMPUS-Pädiatrie wurde mit dem mediendidaktischen Hochschulpreis "Medidaprix 2002" der Gesellschaft für Medien in der Wissenschaft e.V., dem "Lehrpreis 2002" der Medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg und der "Comenius-Auszeichung 2003" der Gesellschaft für Pädagogik und Information e.V. (GPI), einer wissenschaftlichen Fachgesellschaft für Multimedia, Bildungstechnologie und Mediendidaktik, für pädagogisch, inhaltlich und gestalterisch herausragende didaktische Multimedia-Produkte, ausgezeichnet. Unterstützt als Teil von VIROR vom MWFK Baden-Württemberg, der Medizinischen Fakultät Heidelberg und als Teilprojekt von CASEPORT vom Bundesministerium für Bildung & Forschung. BMBF-Förderkennzeichen: 08NM111A.

Top

Project title:

Cardiovascular Effects of Calcimimetics

Project leader:

C. P. Schmitt M.D., Prof. Dr. F.Schaefer

Project Manager:

T. Odenwald, M.D.

Cooperations:

Prof. E. Ritz (Dept of internal medicine), Dr. M. L. Gross (Dept. of Pathology), Prof. Dr. Frank Roesch (Institute of Nuclear Chemistry, Mainz)

Project description:

Calcimimetic agents allow for efficient control of primary and secondary hyperparathyroidsm. In face of the almost ubiquitous expression of the calcium sensing receptor, additional far reaching systemic effects are suggested. In an extended series of experiments rats with 5/6 nephrectomy, parathyroidectomy and constant infusion of 1-37 PTH by osmotic minipumps, the effect of the calcimimetic agent R-568 on bone and cardiovascular remodeling, blood pressure, lipid metabolism, renin-angiotensin system, and progression of renal failure are currently investigated by semiquantitative histomorphometry, immunohistochemistry, quantitative stereology of the heart, tail phlethysmography, PCR, Western Blotting, tandem mass spectrometry and total body neutron activation analysis (total body sodium).

Top

Project title:

Cellular Effects of Parathyroid Hormone in Pancreatic Beta Cells

Project leader:

Prof. Dr. F. Schaefer

Project Manager:

Ana Maria Jimenez Kockar M.D.

Project Description:

The state of secondary hyperparathyroidism in patients with CRF is correlated with impairment in insulin secretion and synthesis. There is a marked improvement in insulin secretion after medical treatment with Vit. D or after surgical removal of the gland. PTH activates G proteins or multiple G protein subunits in kidney and bone via a specific receptor which can stimulate both PKA or PKC dependent signaling pathways. It is of interest to know which are the molecular mechanisms underlying regulation of ß cell proliferation, insulin secretion and gene transcription by PTH. We use the rat insulinoma cell line INS IE and the mouse insulinoma cell line Min6. Effects of PTH and various signalling effectors and inhibitors are analyezed at specific time points and analysed by Western Immunoblotting for phosphorylation processes, by thymidine assay for proliferation, by the MTT assay for cell viability, by transient transfection and reporter gene assays for insulin transcriptional activity, and by radioimmunoassay for insulin synthesis and release.

Top

Project title:

Die primäre und reaktivierte EBV-Infektion als Risikofaktor einer posttransplantations-lymphoproliferativen Erkrankung (PTLD) bei pädiatrischen und erwachsenen Nierentransplantatempfängern - eine prospektive, multizentrische Studie

Project leader:

Dr. med. Sabine Köpf, Prof. Dr. Burkhard Tönshoff

Cooperations:

Dr. med. S. Cuenca, Prof. Dr. med. H. Fickenscher Abteilung Virologie des Hygiene-Institut des Universitätsklinikums Heidelberg; Dr. med. B. Maecker; Prof. Dr. med. C. Klein; Prof. Dr. med. G. Offner; Medizinische Hochschule Hannover

Project description:

Der Einsatz neuer, potenter Immunsuppressiva bei pädiatrischen Nierentransplantat (NTPL)-Empfängern zur Verbesserung der Organüberlebensraten hat in den letzten Jahren jedoch auch zu einer steigenden Inzidenz von Post-transplantations-lymphoproliferativen Erkrankungen (PTLD) geführt, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität von bis zu 48% verbunden sind. Eine PTLD wird im Kindesalter i.d.R. durch eine primäre (Infektion über das Transplantat des seropositiven Spenders) oder reaktivierte Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion ausgelöst. Es fehlt jedoch bisher ein standardisiertes Vorgehen bzgl. Diagnostik und Therapie der EBV-Infektion nach Organtransplantation. Ziel der geplanten multizentrischen, prospektiven Longitudinalstudie ist es daher, anhand der Bestimmung der EB-Viruslast mittels quantitativer PCR in Zusammenhang mit serologischen und klinischen Befunden bei 100 Patienten im ersten Jahr nach NTPL Sensitivität, Spezifität sowie positiven und negativen Vorhersagewert dieses Testes bzgl. des Risikos einer primären oder reaktivierten EBV-Infektion bzw. einer EBV-getriggerten PTLD zu definieren. Die Wertigkeit der differenzierten EBV-Serologie für die Risikoabschätzung zur Entwicklung einer EBV-getriggerten PTLD wird anhand systematischer Vergleiche mit Viruslast und Klinik begleitend überprüft. Da ein Defekt der EBV-spezifischen Immunität die Basis für die Entwicklung einer PTLD darstellt, greift die alleinige Betrachtung der EB-Viruslast als früher Marker zur Risikoabschätzung einer PTLD jedoch möglicherweise zu kurz. Es ist denkbar, daß eine hohe EB-Viruslast nur dann einen Risikofaktor für die Entwicklung einer PTLD darstellt, wenn gleichzeitig eine adäquate EBV-spezifische T-Zellimmunitätsantwort ausbleibt. Es soll daher parallel die zelluläre Immunantwort gegen EBV anhand der quantitativen Bestimmung EBV-spezifischer T-Zellen durch Interferon-? ELISPOT-Analyse für bekannte EBV-Epitope von Antigenen sowohl der lytischen wie der latenten Phase (EBNA-3A, EBNA-3C, EBNA-4, LMP-2, BMLF-1, BRLF-1 BZLF-1) erfaßt werden. Die kombinierte Analyse der EB-Viruslast mit der EBV-spezifischen T-Zellimmunität könnte der alleinigen Betrachtung eines einzelnen Parameters zur Abschätzung des PTLD-Risikos überlegen sein. Von diesen Ergebnissen erhofft man sich Aussagen darüber, in welchem Stadium und bei welchem Ausmaß der EBV-Infektion eine gezielte Reduktion der medikamentösen Immunsuppression zur Minimierung des PTLD-Risikos sinnvoll ist, ohne den Transplantationserfolg durch eine Unterimmunsuppression zu gefährden.

Top

Project title:

Differential regulation of signal transduction and target genes by parathyroid hormone (PTH) in varying concentration kinetics

Project leader:

C. P. Schmitt, M.D., Prof. Dr. F.Schaefer

Project Manager:

Meike Hoemme, Ph.D.

Project description:

PTH has differential effects on bone metabolism depending on the administration mode (continuous vs intermittent). The cellular mechanism underlying the varying target cell response is unknown. The PTH receptor stimulates both adenylyl cyclase- and phosopholipase C-dependent signal transduction pathways in a dose-dependent manner via different G protein complexes. Recently, PTH has been demonstrated to induce the expression of RGS2, a member of the Regulator of G Protein Signaling protein family. RGS2 binds and inactivates with relative selectivity Gq a-subunits, and therefore is an intereresting molecule regarding differential regulation of g-protein coupled signal transduction. We use UMR 106-01 osteoblast-like cells cultured on microbeads perifused in a superfusion apparatus to further investigate cellular effects of different PTH-concentration kinetics. After cell lysis, Western Immunoblots, radioimmunoassays, ribonuclease protection assays, and real time rtPCR measurements are performed to investigate signal transduction effects, and effects on mRNA- and protein level.

Top

Project title:

Einfluß von Advanced Glycation Endproducts auf kultivierte humane Mesothelzellen: Proliferation, Apoptose sowie Synthese und Sekretion matrixregulierender Proteine

Project leader:

C. P. Schmitt, M.D., Prof. F. Schaefer

Project manager:

Ling Chen, M.D.

Project description:

Bei chronischer Peritonealdialyse tritt im Behandlungsverlauf bislang unvermeidlich eine Hypervaskularisierung sowie ein fibrotischer Umbau des Peritoneums mit Verlust der Transportfunktionen ein. Ursächlich hierfür sind vermutlich in den Dialyselösungen enthaltene Glukoseabbauprodukte, die mit Gewebsproteinen sog. Advanced Glycation Endproducts (AGEs) bilden. Diese akkumulieren in der Peritonealmembran. Mittels kultivierter humaner sowie aus AGE-Rezeptor (RAGE) knock-out Mäusen isolierter Mesothelzellen prüfen wir derzeit die Bedeutung der AGEs für den mesothelialen Zellturnover und die Induktion der Synthese von VEGF, seiner Rezeptoren und mehreren den Matrixprotein-Stoffwechsel kontrollierenden Genen (TGF-ß, TGF-R, MMP-2/-3/-9, TIMP-1/-2/-3, PAI-1). Ein Schwerpunkt des Projekts besteht in der Charakterisierung der an der Regulation der identifizierten Zielgene beteiligten intrazellulären Signalwege und Transkriptionsfaktoren.

Top

Project title:

Influence of the MDR-I C3435T- polymorphism and of CYP3A4 promoter polymorphism on the pharmacokinetics of cyclosporin A in pediatric renal transplant recipients

Project leader:

L. T. Weber, MD; B. Tönshoff, MD, PhD

Cooperations:

V. W. Armstrong, M. Oellerich, Abteilung Klinische Chemie, Georg-August-Universität Göttingen

Project description:

Possible reasons for the variability in absorption and clearance of CyA are changes in intestinal P-glycoprotein (P-gp) expression and cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) enzyme activity in the liver. A gene polymorphism in exon 26 (C3435T) of the multidrug resistance-1 (MDR-1) gene is correlated with intestinal expression and activity of P-gp, whereas a polymorphism in the CYP3A4 promotor, termed CYP3A4-V, influences CYP3A4 enzyme activity. The influence of these polymorphisms on defined dose-adjusted PK-parameters of CyA in pediatric renal transplant recipients will be investigated.

Top

Project title:

Localization and expression of insulin-like growth factor (IGF)-I, the type 1 IGF receptor and the IGF binding proteins 1 to -6 in the growth plate under physiologic conditions and under the conditions of experimental uremia

Project leader:

Daniela Kiepe, MD; Burkhard Tönshoff, MD, PhD

Project manager:

Sonia Ciarmatori, PhD

Project description:

Growth failure and reduced final adult height are severe complications of chronic renal failure in childhood. One major pathogenic mechanism is the inhibition of insulin-like growth factor (IGF) activity in the circulation by an excess of inhibitory IGF binding proteins (IGFBP). However, recent investigations in liver-specific IGF-I-knockout mice that have normal postnatal growth despite a by 80% reduced circulating IGF-I concentration underline the importance of the local regulation of the IGF system in the growth plate. The overall aim of this grant proposal is therefore to investigate the localization and expression of IGF-I, the type 1 IGF receptor and the IGF binding proteins (IGFBP)-1 to -6 on the level of protein and mRNA expression in the growth plate of intact and GH-deficient rats before and after substitution therapy with growth hormone (GH). In a second series of experiments, similar experiments are planned in a rat model of chronic uremia. These investigations will give new insights into the regulation of the IGF/IGFBP system in the growth plate under physiologic conditions and will contribute to a more detailed understanding of the mechanism of growth failure in patients with chronic renal disease that will hopefully result in improved treatment strategies.

Top

Project title:

Molecular Mechanisms of Disease Progression and Renoprotective Pharmacotherapy in Children with Chronic Renal Failure (EU 5th Framework Programme Research Project QLG1-CT-2002-00908)

Project leader:

Prof. F. Schaefer, Prof. O. Mehls

Project manager:

Elke Wühl, M.D.

Project description:

Childhood chronic renal failure (CRF) is a multifactorial, rare degenerative disease with severe impact on the health and quality of life of affected patients. This project aims to develop a strategy to prevent progression to end-stage renal failure in children with congenital and acquired nephropathies by ACE inhibition and intensified blood pressure control. Moreover, the essential genetic and molecular mechanisms which determine the initiation and progression of CRF, as well as their susceptibility to pharmacological intervention, will be elucidated. Moreover, in view of the life-limiting complication of cardiovascular disease in childhood-onset CRF, we will assess early signs of arteriopathy and their evolution during renoprotective treatment. Basic and clinical research expertise will be integrated in a multidisciplinary, collaborative effort of 32 European pediatric nephrology centers and several research laboratories, providing the critical mass of partients and advanced research technologies to meet these objectives. In a prospective, randomized, multicenter, multinational trial , 350 children with CRF aged 3-18 years and high-normal or elevated blood pressure will receive the ACE inhibitor ramipril and either conventional or intensified antihypertensive control to low-normal blood pressure levels. The course of renal function will be regularly assessed over three years. Data and specimens obtained in the study will be utilized to elucidate molecular mechanisms and risk factors of CRF progression, and its susceptibility to ACE inhibition. Potential effects of gene polymorphisms affecting renal fibrosis via the renin-angiotensin system and tissue matrix degrading activity, polymorphic variations of genes defining glomerular ultrastructure and novel mutations developmental genes causing hypo/dysplastic kidney disease will be screened for, and renal endothelin-1 turnover, plasma homocysteine and apolipoprotein phenotypes will be monitored before and during therapy. Moreover, the cardiovascular consequences of childhood-onset CRF, and their evolution during renoprotective pharmacotherapy and intensified antihypertensive treatment, will be addressed by carotid ultrasound, echocardiography and ambulatory blood presssure monitoring. All clinical and laboratory data will be centrally collected and used in an integrative multivariate analysis to identify relevant risk factors for CRF progression and vasculopathy.

Top

Project title:

Molekulare Mechanismen der Gallengangsentwicklung: Sequenzielle Expression von HGF, c-met, TGFß, TGFß-Rezeptor und CTGF in der embyronalen Leberpforte

Project leaders:

Prof. F. Schaefer, Prof. G. F. Hoffmann

Project manager:

Maike Petersen, M.D.

Project description:

Das Gallengangsystem entsteht vermutlich durch ein komplexes Wechselspiel aus Sprossung des embryonalen Ductus hepaticus, Mesenchyminvasion und Epithel/Mesenchym- Induktion, das der Entwicklung der ableitenden Harnwege auffallend ähnelt. Störungen dieser Entwicklungsvorgänge können möglicherweise zur Gallengangsatresie führen. In der Organogenese der Niere vermitteln HGF und sein Rezeptor c-met die Tubulogenese und Epithel-/Mesenchym-Interaktion. TGFß und sein Rezeptor modulieren die Tubulogenese und sind zusammen mit dem TGFß-abhängigen connective tissue growth factor (CTGF) kritische Regulatoren der Mesenchym-Proliferation. In dem o.g. Forschungsprojekt soll im embryonalen Entwicklungsfenster für die Gallengangsgenese, d.h. vom 13. bis 17. Gestationstag, mittels Immunhistochemie und quantitativer rtPCR aus Laser-Mikrodissektaten der Zeitgang und die genaue Lokalisation der Expression dieser Wachstumsfaktoren und Rezeptoren an der Leberpforte untersucht werden.

Top

Project title:

Pathogenese und Risikofaktoren der Posttransplantationsosteopathie im Kindesalter

Project leader:

Dr. L. T. Weber, Prof. Dr. B. Tönshoff

Project manager:

Eva-Maria Rüth

Project Description:

Da der Aufbau der Knochenmasse sich primär während der Kindheit und Adoleszenz abspielt, sind insbesondere pädiatrische Patienten nach Organtransplantation dem erhöhten Risiko eines gestörten Knochenstoffwechsels ausgesetzt. Ziel des vorlie-genden Projektvorschlages ist es daher, zum einen die Inzidenz und den Schweregrad der Posttransplantations-Osteoporose an einem großen Kollektiv pädiatrischer Nierentransplantatempfänger mit nicht-invasiven Methoden zu erfassen und mögliche medikamentöse, diätetische und genetische Risikofaktoren zu identifizieren. Geplant ist, Parameter der Knochendichte des peripheren und axialen Skeletts in Beziehung zu setzen zur kumulativen medikamentösen Exposition (Glukokortikoide, Cyclosporin A), der langfristigen diätetischen Kalziumzufuhr, dem renalen Kalziumverlust, der Muskelmasse und Muskelkraft und biochemischen Parametern des Kalzium-Phosphatstoffwechsels. Auch soll geklärt werden, ob eine Polymorphismusanalyse von für den Knochenstoffwechsel relevanten Kandidatengenen (Vitamin D-Rezeptor, Östrogenrezeptor, Kollagen Typ IA1) Risikopatienten zu identifizieren hilft. Zum anderen sollen in einer prospektiven, randomisierten Studie die potentiell günstigen Auswirkungen eines Steroidentzuges auf den Knochenstoffwechel evaluiert werden. Diese Untersuchungen legen die Grundlage für die Entwicklung neuer Konzepte zur Früherkennung und spezifischen Therapie der Posttransplantations-Osteoporose im Kindesalter.

Top

Project title:

Pharmakokinetik von Basiliximab und sein Einfluß auf definierte Lymphozytensubpopulationen bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern unter einer im-munsuppressiven Medikation mit Mycophenolatmofetil, Ciclosporin-Mikroemulsion, und Prednison

Project leader:

Britta Hoecker, MD; Burkhard Tönshoff, MD, PhD

Cooperations:

Volker Daniel, MD, PhD; Gerhard Opelz; MD, PhD; John Kovarik, PhD

Project Description:

Bestimmung pharmakokinetischer Parameter von Basiliximab bei nierentransplantierten Kindern, in Kombination mit einer immunsuppressiven Basismedikation bestehend aus Mycophenolatmofetil, Ciclosporin-Mikroemulsion, und Prednison. Sekundäres Ziel: Untersuchung verschiedener Lymphozytensubpopulationen (CD3+CD25+- und CD3+CD122+-T-Lymphozyten) in Abhängigkeit von der Sättigung des IL-2-Rezeptors durch Basiliximab. Die Untersuchung der Lymphozytensubpopulationen (CD3+CD25+- und CD3+CD122+-T-Lymphozyten) erfolgt unmittelbar vor der Basiliximab-Gabe und an den Tagen 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84 und 98. Nach Inkubation des Vollblutes mit Fluoreszenzkonjugierten monoklonalen Antikörpern werden die Lymphozytensubpopulationen mit Hilfe der Durchflußzytometrie (FACS) gemessen.

Top

Project title:

Role of beta-2 integrins and chemokines in unilateral ureteral obstruction in newborn mice

Project leader:

Prof. F. Schaefer

Project manager:

Bärbel Lange-Sperandio, M.D.

Project description:

Obstructive uropathy is a primary cause of end-stage renal failure in childhood. Congenital urinary tract obstruction results in reduction of number of nephrons, leads to cystic-dysplastic malformations of the kidney and stimulates tubular atrophy and interstitial fibrosis. Mechanisms for progression of renal fibrosis include the release of compounds by infiltrating macrophages. Macrophages are recruited to the interstitium by expression of adhesion molecules and chemokines. The aim of our study is to analyze the role of b2-integrins (LFA-1 and MAC-1) and chemokines in macrophage infiltration following unilateral ureteral obstruction (UUO) in newborn mice. Using newborn mice deficient for either LFA-1 or MAC-1, we study macrophage infiltration, tubular apoptosis, interstitial fibrosis, and tubular atrophy at different time points following UUO. WT C57BL/6 mice with UUO serve as controls. The expression of chemokines and their receptors in UUO-kidneys is analyzed in C57BL/6 newborn mice using RT-PCR techniques.

Top

Project title:

Role of IL-4-/IL-13 Signal Transduction in the Pathogenesis of Minimal Change Nephrotic Syndrome

Project leader:

Prof. F. Schaefer

Project manager:

Cecile Dau, M.D.

Project description:

Minimal-Change Glomerulonephritis (MCGN), a frequent disease in infants with atopic disorders, is caused by a reversible disturbance of glomerular podocyte function and correlates with increased levels of circulating IL-4 and IL-13. These cytokines activate the IL-4-receptor associated tyrosine kinase JAK1, which results in phosphorylation of diverse signal proteins, i.e. signal transducer and activator of transcription (STAT)-6. STAT6 in turn translocates into the nucleus and modulates the transcription of specific target genes by binding to promoter sequences. Cultured podocytes express the receptor for IL-4., and IL-4 alters the electrophysiological properties of podocyte monolayers. Hence, IL-4/IL-13 could be directly involved in the pathogenesis of MCGN. Our project aims at identifying podocyte-specific genes regulated by IL-4 and IL-13, as well as characterizing the signaling pathways involved in the podocytic response to these cytokines. In addition, effects of glucocorticoids on podocytic IL-4/IL-13 signaling are investigated. Further, the expression of members of the podocyte cytokeratine skeleton is analysed via immunohistological techniques in biopsies of children with MCGN in different stages of disease. Laser microdissection offers the possibility of generating glomerular specific RNA in archived biopsies, so that the mRNA expression patterns can be evaluated via RT-PCR.

Top

Project title:

Studie (multizentrisch, offen, randomisiert) zur Steroid-freien Immunsuppression im Vergleich zur täglichen Steroid-Therapie bei Kindern mit stabiler Nierentransplantatfunktion unter einer Erhaltungstherapie mit Cyclosporin A und Mycophenolatmofetil (MMF)

Project leader:

Lutz T. Weber, MD; Britta Hoecker, MD; Burkhard Tönshoff, MD, PhD

Project Description:

Durch die Entwicklung neuer potenter immunsuppressiver Medikamente wie Mycopheno-latmofetil (MMF) muß die Option einer steroidfreien Immunsuppression nach NTPL im Kindesalter neu überdacht werden. MMF ist eine Substanz, die die Proliferation der T- und B-Lymphozyten selektiv und reversibel hemmt durch Blockierung des Schlüsselenzyms IMPDH der De-Novo-Purinsynthese. Die Proliferation von T- und B-Lymphozyten ist zu 90% von diesem Weg der Purinsynthese abhängig. Im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva wie Steroide, Cyclosporin A oder Tacrolimus greift MMF später in die Aktivierungskaskade der Immunreaktion ein, also erst in der Spätphase der Lymphozytenproliferation Primärer Endpunkt der Studie: Stimulation des Längenwachstums nach 24 Monaten (kontrollierte Studienphase) und nach 36 Monaten (unkontrollierte Studienphase) Sekundäre Endpunkte: -Anzahl der Patienten, die erfolgreich von Steroiden entwöhnt werden konnten; -Transplantatüberleben und -Funktion nach 24 Monaten (kontrolliert) und 36 Monaten (unkontrolliert); -Inzidenz und Schweregrad von Steroidnebenwirkungen.

Top

Project title:

The role of the insulin-like growth factor (IGF)/IGF binding protein system in the differentiation of tibial growth plate chondrocytes

Project leader:

Daniela Kiepe, MD; Burkhard Tönshoff, MD, PhD

Project manager:

Sonia Ciarmatori, PhD

Project description:

The growth plate is a dynamic tissue, in which the cells undergo a developmental program from resting cells to proliferation, maturation and hypertrophy, until they reach terminal differentiation and produce the mineralized matrix. The growth failure in patients with CRF is mainly due to a disturbance of chondrocyte differentiation. In order to investigate differentiation we use the mesenchymal RCJ3.1C5.18 chondrogenic cell line. This cell line is an established model to study chondrogenesis in vitro, because over two weeks of culture it progresses spontaneously through the differentiation pathways exhibited by chondrocytes in the growth plate. Sequentially cells express markers for chondrocytic differentiation in the same temporal sequence that occurs in vivo. This cell line does not express either IGF-I or IGFBP-3. Therefore it would be interesting to define (1) the role of some of the IGF-I system components during the differentiation process and (2) the signaling pathways of IGF-I that could play a role in the differentiation process. The cells will be incubated with different IGFBPs in the presence or absence of IGF-I and at specific time points. The differentiation markers will be analyzed by Western Blotting and real time PCR to detect possible variations in the differentiation process. By using signaling cascade blockers, we will identify the pathway (PI-3 kinase and/or MAP-kinase pathway) involved in IGF-I mediated chondrocyte differentiation. Overexpression of IGFBPs by stable transfection of the full-length cDNA and silencing the endogenous IGFBPs production by siRNA will allow us to investigate the specific role of the IGFBPs during the differentiation process.

Top

Project title:

Untersuchungen zur Wirksamkeit, Verträglichkeit und dem pharmakokinetisch / pharmakodynamischen Zusammenhang von Mycophenolatmofetil bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern

Project leader:

Dr. L. T. Weber; Prof. Dr. B. Tönshoff

Cooperations:

Prof. Dr. L.B. Zimmerhackl, Freiburg und Innsbruck; Prof. Dr. V.W. Armstrong, Prof. Dr. M. Oellerich, Abteilung Klinische Chemie, Georg-August-Universität Göttingen

Project description:

Durchführung zweier multizentrischer Studien zur immunsuppressiven Therapie mit MMF bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit Studienleitung in Heidelberg. Im einzelnen werden neben der Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuen Immunsuppressivums die Pharmakokinetik in der Initialphase und im Langzeitverlauf, der Zusammenhang zwischen pharmakokinetischen Kenngrößen und Wirksamkeit und Nebenwirkungen der MMF-Therapie (pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang), die Relevanz der Einweißbindung von MPA und die Bedeutung der MPA-Metaboliten MPAG und AcMPAG in einem großen pädiatrischen Kollektiv im Rahmen der deutschen Studiengruppe "Nierentransplantation im Kindesalter" untersucht.

Top

Project title:

Psychosoziale Betreuung chronisch nierenkranker Kinder und Jugendlicher

Project leader:

E- Reichwald-Klugger, J. Rosenkranz

Project description:

Bundesweites Koordinationsprojekt für Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter in der pädiatrischen Nephrologie (Ärztinnen/Ärzte, Pflegepersonal, psychosoziale Berufsgruppen).

Projektaufgaben: Verbesserung des Informationsflusses zwischen kindernephrologischen Zentren über Inhalte/Materialien zur psychosozialen Patientenversorgung; eine jährliche zweitägige Fortbildungsveranstaltung; nationale und internationale Öffentlichkeitsarbeit.

Drittmittel: Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation (KfH).

Project title:

Kognitive Entwicklung und Lebenszufriedenheit von Patienten, die schon als Kind chronisch niereninsuffizient werden - eine prospektive, multizentrische Langzeitstudie (QiNKid-Studie)

Project leader:

J. Rosenkranz, Prof. Dr. F. Schaefer

Project description:

Das Projekt untersucht die psychosoziale Langzeitrehabiliation von chronisch niereninsuffizienten Kindern. Erfasst wird die kognitive Entwicklung mit standardisierten psychometrischen Verfahren sowie die Lebenszufriedenheit der Patienten im zeitlichen Verlauf. Die Studie ist multizentrisch angelegt. Im Laufe der Zeit sollen möglichst alle durch das KfH betriebenen Kinderdialysezentren einbezogen werden (etwa 14 Zentren).

Projektziele: Zuverlässige, prospektive Daten über die psychosoziale Entwicklung dieser Patientengruppe, um mit Hilfe standardisierter Diagnostik möglichst frühzeitig Entwicklungsstörungen zu erkennen und eventuell notwendige Förderung zu initiieren.

Das Projekt ist Teil des vom Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation (KfH) durchgeführten Programms "Qualität in der Niere (QiN)", das zum Ziel hat, die Qualität der Dialysebehandlung in den KfH-Zentrn zu messen und den Qualitätsstandard kontinuierlich und praxisorientiert weiterzuentwickeln.