Hereditäre Amyloidosen
Aus verschiedenen körpereigenen Proteinen können durch einen Gendefekt veränderte Proteine entstehen, die dann zu Amyloidablagerungen führen. Hierzu gehören die seltenen Variationen von APO-AI Lipoprotein, Fibrinogen, Gelsolin u.a. Das häufigste Ausgangsprotein ist das Transthyretin, ein relativ kleines Eiweißmolekül. Es dient dem Transport von Schilddrüsenhormon und Vitamin A und wird nahezu ausschließlich in der Leber gebildet. In der Familie der Proteine gehört es in die Gruppe der sogenannten Präalbumine.
Eine Veränderung am Transthyretin tritt bei der "Greisenamyloidose" auf, einer Erkrankung in sehr hohem Lebensalter, sie soll hier nicht Gegenstand unserer Betrachtungen sein. Die in jüngeren Jahren auftretende TTR-Amyloidose ist angeboren, sie entsteht, weil sich das Transthyretinmolekül des Erkrankten an einer Stelle seiner aus 127 Bausteinen (Aminosäuren) zusammengesetzten Struktur von dem normalen Transthyretin unterscheidet. Diese Krankheit wird autosomal dominant vererbt. Durch den Gendefekt wird eine differente Aminosäure statt des vorgesehenen Aminosäurebausteins in die Kette eingebaut. Bis heute sind über 100 solcher Genveränderungen beschrieben worden, wobei sowohl die Aminosäure als auch der Platz im Molekül variieren können. Nur etwa 60 von ihnen führen aber zu der Erkrankung, die entsteht, wenn das fehlgebildete Protein im Gewebe als Amyloid abgelagert wird.
Durch diese Ablagerungen wird die Funktion des betroffenen Organs gestört und behindert. Zu Beginn der Krankheit ist meistens ein Organ bevorzugt, entsprechend stehen dann diese Organstörungen im Vordergrund der Beschwerden.
Durch die Einlagerung von Amyloidfibrillen im Herzmuskel wird die Kontraktion - das Zusammenziehen - des Muskels behindert. Lagert sich das Amyloid um die Nervenzelle herum, wird deren Ernährung gestört und damit die koordinierte Funktion, im Darm führt die Ablagerung zu erschwerter Nährstoffaufnahme, weil der Weg der gelösten Teilchen größer ist.
Je nach Art des Defekts in dem Transthyretinmolekül entstehen Erkrankungen, die eine Bevorzugung einzelner Organe beinhalten.Die häufigste Form der Amyloidose vom TTR-Typ ist die Familiäre Amyloid - Polyneuropathie vom Portugiesischen - Typ (FAP I)
Hier wird in dem Molekül an der Position 30 der vorgesehene Baustein Valin durch Methionin ersetzt.
SeitenanfangSymptome einer hereditären Amyloidose
Die FAP I (familiäre Amyloidpolyneuropathie MET/30) zeichnet sich durch aufsteigende Empfindungsstörungen mit Befall zunächst der unteren Extremitäten aus, die später zu Muskelschwäche führt. Die ersten Krankheitsanzeichen sind oft Temperaturempfindungsstörungen, sodass Verbrennungen oder Erfrierungen auftreten, ohne das der Patient entsprechend Schmerzen hat. Meistens erst nach einiger Zeit treten Störungen im autonomen Nervensystem auf, die dann Funktionseinschränkungen nach sich ziehen. Hier sind besonders Herzrhythmusstörungen, Blutdruckregulationsstörungen, Schweißsekretionsveränderungen und beim Mann Erektionsstörungen zu nennen. Veränderte Darmbewegungen führen ebenso wie Amyloidablagerungen in der Darmschleimhaut zu verminderter Nährstoffaufnahme und deshalb Gewichtsverlust. Dabei kann der Patient sowohl unter Durchfall wie auch unter Verstopfung leiden.
Ist das Herz direkt befallen, entstehen sowohl Rhythmusstörungen, weil das Reizleitungssystem in seiner Funktion gestört ist, als auch Pumpstörungen.
Hier führen die Ablagerungen des Amyloids zu einer Behinderung der Herzmuskelkontraktion und , was oft noch schwerer wiegt, zu der Unmöglichkeit der Erschlaffung und damit ausreichenden Füllung des Herzens. Damit nimmt das transportierbare Blutvolumen ab, der Körper wird mit weniger Blut versorgt und wird damit in seiner Leistungsfähigkeit eingeschränkt.
Das Amyloidverteilungsmuster variiert offenbar bei den einzelnen Krankheitsformen zumindest zu Beginn der Erkrankung. Bei der portugiesischen FAP scheint anfangs das Reizleitungssystem im Vordergrund der Ablagerung zu stehen, während der unmittelbare Herzmuskelbefall erst später auftritt. Bei anderen hereditären Amyloidosen kann das Herz mit entsprechenden Symptomen auch primär befallen werden. Ferner gibt es auch eine Variante, in der neben Ablagerungen am Nerven eine frühzeitige Beteiligung des Glaskörpers des Auges beobachtet wird. Die Patienten leiden an Sehstörungen.
Wann die Krankheit erste Symptome zeigt, ist von Variante zu Variante verschieden, aber auch in der häufigsten Form, der portugiesischen Amyloidpolyneuropathie, gibt es früh und spät beginnende Krankheitsverläufe. Merkmalsträger ist man von Geburt an, weshalb die Ablagerungen erst in einem gewissen Lebensalter entstehen, wissen wir noch nicht.
SeitenanfangUntersuchungen bei einer hereditären Amyloidose
Um eine Amyloidose zu diagnostizieren, muss zunächst an diese seltene Erkrankung gedacht werden. Dazu ist eine genaue Erhebung der Krankengeschichte und des Untersuchungsbefundes des Patienten notwendig.
Besteht der Verdacht, so wird über eine Gewebeuntersuchung unter dem Mikroskop untersucht, ob Amyloid vorliegt.
Bei der Probeentnahme sind der Biopsieort und die Größe des entnommenen Partikels sehr wichtig, hier können Fehler leicht zu Fehleinschätzungen führen, indem man die Krankheit nicht erkennt. Typischerweise lagert sich das Amyloid um kleine Blutgefäße oder Nerven, diese finden sich aber erst in etwas tieferen Schichten der Schleimhaut, der sogenannten Submucosa. Greift man nun mit der oft sehr kleinen Biopsiezange nicht tief genug, so kann man das eigentlich betroffene Gewebe gar nicht untersuchen. Auch wenn die Frage, ob eine Amyloidose vorliegt, nicht an den Pathologen gerichtet wird, kann unter Umständen die Diagnostik der Erkrankung scheitern, weil keine spezielle Färbung vorgenommen wird.
Nachdem die Untersuchung Amyloidablagerungen ergeben hat, muss der Typ des Amyloids genau bestimmt werden. Hierzu sind wieder spezielle Färbetechniken notwendig.
Diese Sicherung muss erfolgen, weil bei den unterschiedlichen Amyloidose-Formen sehr eingreifende Behandlungsmethoden angewendet werden müssen.
Bei dem Nachweis einer hereditären Amyloidose muss eine Klassifizierung des Gendefektes erfolgen. Das heißt, der Defekt auf dem Transthyretinmolekül wird lokalisiert und definiert. Je nach geänderter Aminosäure an einem besonderen Platz des Ausgangsmoleküls treten anfangs unterschiedliche Organmanifestationen auf. Das bedeutet, das jeweils andere Organe (wie Herz, Darm oder Nervensystem) als besonders befallen im Vordergrund der Beschwerden stehen. Auch das Alter des Erkrankungsbeginns variiert.
SeitenanfangBehandlung bei einer hereditären Amyloidose
Die Behandlung besteht heute in einer Lebertransplantation. Dabei wird das Organ, das das falsche Protein bildet, durch eine gesunde Leber ersetzt. Damit wird der Störfaktor nicht mehr gebildet und die Ablagerungen beendet. Ist die Krankheit aber schon zu weit fortgeschritten und liegen verschiedene Organstörungen vor, kann die Krankheit nicht mehr beherrscht werden. Entscheidend für den Erfolg der Lebertransplantation ist, dass dieser Organtausch frühzeitig erfolgt.
Der richtige Zeitpunkt ist bei der heutigen Situation der Organspenden, bei der man oft lange auf ein Organ warten muss, ein großes Problem.
Ein noch nicht endgültig geklärter Sachverhalt findet sich, wenn im Vordergrund der Amyloidose ein Herzbefall mit Behinderung in der Pumpfunktion steht. Hier muss das betroffene Organ das Herz und die ursächliche Leber ausgetauscht werden.
Parallel wird bei jedem Betroffenen eine genetische Beratung erfolgen, um Fragen der Familienplanung zu besprechen oder bisher noch nicht erkannte Merkmalsträger zu entdecken, und diese frühzeitig in eine Überwachungsprogramm aufzunehmen.
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