Onkologie

Die klinischen Forschungsschwerpunkte der Arbeitsgruppe betreffen vor allem das kolorektale Karzinom und das Pankreaskarzinom. Es werden zur Zeit mehrere klinische Studien bei diesen Tumoren durchgeführt, die auf der Grundlage unserer experimentellen Daten entwickelt wurden:

⋅ Randomisierte kontrollierte Vergleichsstudie zur Resektion kolorektaler Lebermetastasen (anterior approach vs. konventionelle Resektion), Endpunkt: Intraoperative, hämatogene Tumorzellaussaat

⋅ Vakzinierungsstudie mit autologen Tumorzellen und bispezifischen Antikörpern beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom

⋅ Studie zum Vergleich verschiedener vaskulärer Exklusionsverfahren während der Leberresektion

⋅ Prognostische Bedeutung von proangiogenen Faktoren im Serum von kolorektalen Karzinompatienten

⋅ Bedeutung genetischer Polymorphismen für das therapeutische Ansprechen einer antiangiogenen Therapie beim kolorektalen Karzinom

Die Untersuchung der molekularen Grundlagen für die Tumorprogression und Metastasierung des kolorektalen Karzinoms und Pankreaskarzinoms bildet den Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe.

Die experimentellen Schwerpunkte der Arbeitsgruppe gliedern sich in die folgenden Bereiche:

1. Nachweis und klinische Bedeutung disseminierter Tumorzellen beim
kolorektalen Karzinom

Disseminierte Tumorzellen sind die Ursache für das Auftreten von Metastasen nach potentiell kurativer Resektion eines malignen Tumors. Der Nachweis solch disseminierter Tumorzellen erlaubt möglicherweise eine zuverlässige prognostische Aussage und ein besseres Verständnis der Tumorprogression maligner Tumore. Im Rahmen unserer wissenschaftlichen Tätigkeit konnte eine sensitive und spezifische Nachweismethode disseminierter Tumorzellen beim kolorektalen Karzinom etabliert werden (Clin Cancer Res 1998; Clin Cancer Res 1999; Ann Surg 2000; Arch Surg 2001). Die Arbeitsgruppe beschäftigte sich insbesondere mit dem Nachweis und der prognostischen Bedeutung der hämatogenen Tumorzellaussaat während diagnostischer (Surg Endosc 2004; Ann Surg Oncol 2006) und therapeutischer Verfahren (Ann Surg 2003; J Exp Clin Cancer Res 2005; Ann Surg 2005). Bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom (UICC Stadium II) stellt der hämatogene Nachweis von disseminierten Tumorzellen einen unabhängigen Prognosefaktor dar (Int J Cancer 2006).

2. Isolation, Anreicherung und Charakterisierung disseminierter Tumorzellen
beim kolorektalen Karzinom

Durch eine Charakterisierung disseminierter Tumorzellen sollen Erkenntnisse über die Tumorprogression gewonnen werden. Hierfür werden immunomagnetische Anreicherungsstrategien und Zellseparationstechniken etabliert, durch die disseminierte Tumorzellen im Blut und Knochenmark von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom angereichert und isoliert werden können. Diese disseminierten Tumorzellen sollen dann molekular durch phäno- und genotypische Analysen näher charakterisiert werden. Hierbei fokussiert sich das Interesse insbesondere auf die Expression von Stammzell- und EMT (Epithelial Mesenchymal Transition)-Markern.

3. Funktionelle Analyse der zytotoxischen Tumorzellabwehr beim
kolorektalen Karzinom und Pankreaskarzinom

Kooperationspartner:
Herr Prof. Dr. P. Beckhove, Arbeitsgruppe Translationale Immunologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

In funktionellen Analysen (ELISPOT-Assays) konnte gezeigt werden, dass es beim Pankreaskarzinom zu einer spezifischen T-Zell-vermittelten Tumorzellabwehr kommt (Cancer Res 2005). Beim kolorektalen Karzinom lässt sich eine tumorspezifische Aktivierung und zytotoxische Aktivität tumorinfiltrierender CD8 T-Zellen nachweisen. Interessanterweise korreliert die Anzahl und Aktivität der tumorinfiltrierenden T-Lymphozyten mit dem Nachweis einer funktionellen T-Zellantwort im Blut und Knochenmark von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom (Ann Surg 2006; Ann Surg Oncol 2008). Weitere Studien untersuchten die genaue Funktion der T-Zellen bei der tumorspezifischen Immunabwehr und die Bedeutung endothelialer Adhäsionsmoleküle (J Natl Cancer Inst 2007; J Mol Med 2009), die für die Migration tumorinfiltrierender T-Lymphozyten verantwortlich sind. In einer weiteren Arbeit wurden die Rolle und Bedeutung der regulatorischen T-Zellen bei der Immunantwort des kolorektalen Karzinoms näher charakterisiert (J Clin Invest, im Druck).

4. Molekulare und zellbiologische Untersuchungen zur Tumorprogression des
kolorektalen Karzinoms und Pankreaskarzinoms

Kooperationspartner:
Herr Prof. Dr. P. Lichter, Abteilung Molekulare Genetik, DKFZ

Verschiedene Adhäsionsmoleküle und Transkriptionsfaktoren, die für die Tumorprogression des kolorektalen Karzinoms eine wichtige Rolle spielen könnten, werden sowohl funktionell in vitro als auch in Gewebeproben näher analysiert. So konnten wir aktuell die prognostische Bedeutung von CD166 beim Pankreaskarzinom zeigen (Br J Cancer 2009).

In zwei weiteren Projekten wird die Bedeutung von microRNA’s im Blut und in der Tumorinvasionsfront beim kolorektalen Karzinom untersucht.

In Kooperation mit Herrn Prof. Lichter werden chromosomale und genetische Veränderungen zwischen dem Primärtumor und korrespondierenden Lebermetastasen bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom verglichen.

5. Funktionelle und molekulare Bedeutung der Komplexbildung von EpCAM für
die Tumorprogression beim kolorektalen Karzinom

Kooperationspartner:
Frau Prof. Dr. M. Zöller, Chirurgische Universitätsklinik

In diesem Projekt wurde die Bedeutung der Komplexbildung und Ko-Lokalisation von CD44v, EpCAM und Tetraspaninen für die Tumorprogression und Metastasierung beim kolorektalen Karzinom untersucht (Mol Cancer Res 2007). Weiterhin erfolgt die vergleichende Untersuchung der Expression dieser metastasierungs-assoziierter Moleküle im humanen Primärtumor mit korrespondierendem Metastasengewebe bzw. in disseminierten Tumorzellen.

6. Untersuchungen zur Tumorangiogenese beim kolorektalen Karzinom und
Pankreaskarzinom

Kooperationspartner:
Herr Prof. Dr. P. Huber, Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie, DKFZ

In diesem Kooperationsprojekt wurden im Mausmodell neue Angiogeneseinhibitoren in Kombination mit Strahlen- und Antikörpertherapie bei kolorektalen und Pankreastumoren untersucht. Hier zeigte sich, dass ein neuer Integrin-Inhibitor in Kombination mit Bestrahlung und EGFR-Inhibition eine starke tumorsuppressive Wirkung beim kolorektalen Karzinom und Pankreas besitzt.

In einem weiteren translationalen Projekt wurde die prognostische und klinische Bedeutung von zirkulierenden proangiogenen Faktoren bei über 300 Patienten mit einem kolorektalen Karzinom analysiert. Hierbei zeigte sich, dass neben dem bekannten Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) auch andere bisher weniger bekannte proangiogene Faktoren (z.B. Platelet Derived Growth Factor, PDGF) einen unabhängigen prognostischen Einfluss auf das Überleben der Patienten besitzen.

7. Aufklärung zellulärer Adaptations-Mechanismen bei Hypoxie
(Leitung: Martin Schneider)

Für dieses Projekt sind drei erst kürzlich identifizierte HIF-Prolyl-Hydroxylasen (PHD1, PHD2 und PHD3) von entscheidender Bedeutung, welche als molekulare Sauerstoff-Sensoren der Zelle fungieren. In Vorarbeiten hat der Leiter dieses Projektes anhand umfangreicher Experimente in Gen-Knock-out Mäusen die in vivo-Bedeutung von PHD1, PHD2 und PHD3 erforscht. Dabei konnte beispielsweise gezeigt werden, dass der Verlust der PHD1-Genfunktion verschiedene Gewebe gegen Hypoxie-induzierten oxidativen Stress schützt (Aragones, Schneider et al., Nat Genet, in press). In weiterführenden Studien wird nun überprüft, ob die spezifische Hemmung von PHD1 zur Therapie und Prävention von Organschäden eingesetzt werden kann, welche im Rahmen umfangreicher onkologisch-chirurgischer Eingriffe entstehen. Zur Durchführung dieser Untersuchungen wurde dem Leiter des Projektes, Dr. Martin Schneider, jüngst eine umfangreiche Förderung im Rahmen des Emmy Noether-Programms der DFG für Exzellente Nachwuchsforscher bewilligt (siehe Jahresbericht 06/07, Kap.10.16)