Bisphosphonat induzierte Kiefernekrose (BRONJ)

Bisphosphonate sind osteotrope Medikamente, die in den letzten 40 Jahren zur Behandlung und Diagnostik metabolischer Knochenerkrankungen entwickelt wurden. Seit den 70er Jahren werden Bisphosphonate bei der Prävention und Behandlung skelettaler Komplikationen des Multiplen Myeloms und ossärer Metastasen unterschiedlicher solider Tumoren eingesetzt.

Die Therapie mit Bisphosphonaten bei der postmenopausalen und Glukokortikoid‐induzierten Osteoporose, sowie bei der Osteoporose des Mannes und der Behandlung der Osteogenesis imperfecta ist heute etabliert [1].


Nach der Aufnahme des Bisphosphonates in das Skelett erfolgt die erneute Freisetzung nur, wenn das betroffene Knochensegment umgebaut wird. Wiederholte Gaben führen zur Akkumulation von Bisphosphonat in der Knochenmatrix. Die Knochenhalbwertzeit ist von der jeweiligen Umsatzrate abhängig und wird beispielsweise für Alendronat beim Menschen auf über 10 Jahre eingeschätzt [2].

 

Wirkstoff

Wirkgruppe

Applikationsform

Clodronat

Alkylbisphosphonate

oral / i.v.

Etidronat

oral

Tiludronat

oral

Risedronat

Bisphosphonat mit basischen stickstoffhaltigen Heterozyklen

oral

Zoledronat

i.v.

Alendronat

Aminobisphosphonate

oral

Ibandronat

oral / i.v.

Pamidronat

i.v.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Tab. 1.: Zugelassene Bisphosphonatwirkstoffe und Darreichungsform

 


Wirkungsmechanismen der Bisphosphonate

Es werden drei Gruppen der Bisphosphonate aufgrund ihrer Wirkungsweise unterschieden:

  1. Non-Amino-Bisphosphonate / Alkylbisphosphonate (Clodronat, Etidronat, Tiludronat) werden in die Phosphatkette der ATP-haltigen Metabolite eingebaut. Hierdurch entstehen P-C-P Bindungen bei denen ein enzymatischer Abbau unmöglich wird. Dies wirkt zytotoxisch und führt schlussendlich zur Apoptose der Zellen, die den Wirkstoff aufgenommen haben [3].

  2. Aminobisphosphonate (Alendronat, Ibandronat, Pamidronat) hemmen die Cholesterinbiosynthese durch Inhibierung der Pyrophosphatfarnesylsynthase. Hierdurch kommt es zu einem Funktionsverlust signalgebender Proteine und damit zu einer Zellapoptose [4].

  3. Isphosphonate mit basischen stickstoffhaltigen Heterozyklen (Risedronat, Zoledronat) hemmen ebenfalls die Pyrophosphatfarnesylsynthase [5].

 

Definition der BRONJ

Um zwischen einer Bisphosphonat induzierten Osteonekrose und anderen Wundheilungsstörungen differenzieren zu können, sollten alle drei der folgenden Charakteristiken erfüllt sein:

  1. Laufende oder abgelaufene Bisphosphonattherapie.
  2. Dehiszenz mit freiliegendem Knochen in maxillofacialer Region, die für mehr als 8 Wochen persistiert.
  3. Keine Radiotherapie der maxillofacialen Region in der Eigenanamnese.

 

Häufigkeit der BRONJ

Die intravenöse Bisphosphonat-Gabe ist der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer Bisphonat induzierten Osteonekrose. Die Inzidenz nach intravenöser Applikation beträgt zwischen 0,8-12 % [6-15]. Die Inzidenz der Bisphosphonat induzierten Osteonekrose nach oraler Applikation wird mit circa
0,7 /100.000 Personen /Jahre der Applikation beziffert [16].

 


Risikofaktoren der BRONJ

Grundsätzlich werden zwischen substanzabhängigen, lokalen und systemischen Risikofaktoren unterschieden.

1. Substanzabhängige Risikofaktoren

  • Potenz der Bisphosphonate:
    Tumorpatienten, die eine intravenöse Bisphonattherapie erhielten, haben ein 2,7- bis 4,2fach erhöhtes Risiko für eine BRONJ im Vergleich zu Patienten, die keine intravenöse Therapie erhielten [6].

  • Dauer der Bisphosphonattherapie:
    Mit zunehmender Therapiedauer steigt das BRONJ Risiko [7].

2. Substanzunabhängige lokale Risikofaktoren  

 

  • Lokale Risikofaktoren:
    Tumorpatienten, die sich bei laufender Bisphosphonattherapie dentoalveolären Eingriffen unterziehen, haben ein 5- bis 21fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer BRONJ im Gegensatz zu Patienten, die mit i.v. Bisphosphonaten therapiert werden und sich keiner operativen Therapie unterziehen [17-19].  

  • Lokale anatomische Besonderheiten:
    Durch dünne Schleimhautmucosa bedeckte Kieferknochen  

    • Unterkiefer: Torus mandibula 

    • Oberkiefer: Torus palatinus

    BRONJ tritt im Unterkiefer doppelt so häufig wie im Oberkiefer auf und hier vor allem in Knochenbereichen, die nur von einer dünnen Schleimhautschicht bedeckt sind [20].
  • Lokale orale Erkrankungen:
    Patienten mit einer i.v. Bisphonattherapie und begleitenden inflammatorischen oralen Erkrankungen haben ein bis zu 7-fach erhöhtes Risiko, eine BRONJ zu entwickeln [15].

 

 

Substanzunabhänige demographische und systemische Risikofaktoren

  • Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko einer BRONJ [21,22].
  • Weiße Patienten haben ein höheres Risiko eine BRONJ zu entwickeln als schwarze Patienten [17].
  • Nikotinabusus erhöht das Risiko einer BRONJ [23].
  • Das Geschlecht sowie die Art der malignen Grunderkrankung ist nicht mit einem statistisch erhöhten Risiko einer BRONJ assoziiert [7].

 

Prophylaxe der BRONJ

  • Beratung über das Risiko einer Kiefernekrose.
  • Intensivierung der Mundhygiene und regelmäßige Recalls.
  • Überprüfung des Zahnersatzes auf Druckstellen.
  • Glätten scharfer Knochenkanten.
  • Sanierung potentieller Entzündungsprozesse im Kiefer.
  • Restaurative Behandlungen an erhaltungswürdigen Zähnen.
  • Vor Beginn einer Bisphosphonattherapie (BP-Therapie) bei Patienten mit relevantem Risikoprofil sollten Zähne mit nicht in absehbarer Zeit sanierbaren parodontalen Schäden entfernt werden.
  • Intervall zwischen Zahnsanierung und Beginn der BP-Therapie sollte mindestens 14 Tage betragen. [24]

 

Prävention der BRONJ während einer Bisphosphonattherapie

  • Regelmäßige Recallintervalle alle 3 Monate.
  • Eingehende Instruktion und Sensibilisierung der Patienten.
  • Konservative Therapie mit endodontischer Sanierung avitaler Zähne.
  • Falls eine Operation notwendig ist, sollten atraumatische Operationstechniken eingesetzt werden und eine systemische antibiotische Prophylaxe bis zum Abschluss der primären Wundheilung durchgeführt werden.
  • Antibiose mit Amoxicillin 3x750mg oder Augmentan 625 /125 mg bei Penicillinallergie 4x 300mg bis 4x600mg Clindamycin bis zur Nahtentfernung nach circa 10 Tagen, ggf. auch länger.
  • Plastischer Wundverschluss mit epiperiostaler Präparation des Mucosalappens zur weitgehenden Vermeidung einer Minderung der periostalen Nutrition des Kieferknochens. [24]

 

 

Prävention bei asymptomatischen Patienten mit einer intravenösen Bisphosphonattherapie

  • Neben den oben genannten Maßnahmen sollte bei kariösen Zähnen, die nicht konservierend versorgbar sind, die Krone abgetrennt werden und die verbliebene Wurzel endodontisch versorgt werden. [25]
  • Eine dentale Implantation sollte bei diesen Patienten vermieden werden.

 


Prävention bei asymptomatischen Patienten mit einer oralen Bisphosphonattherapie

  • Patienten, die eine orale BP-Therapie erhalten, haben ein geringeres Risiko zur Entwicklung einer BRONJ als Patienten mit einer intravenösen BP-Therapie.
  • Diese Patienten weisen grundsätzlich weniger ausgeprägte Nekrosen auf und die Defekte heilen nach einer spezifischen Therapie besser aus [26,27].
  • Daher sind elektive kleinere dentoalveoläre Eingriffe bei diesem Patientenkollektiv nicht kontraindiziert.
  • Das Risiko einer BRONJ steigt mit der Dauer der oralen Bisphosphonattherapie, insbesondere wenn die Dauer 3 Jahre übersteigt.

 


Therapie einer BRONJ

  • Die grundsätzlichen Ziele einer BRONJ-Therapie beinhaltet die Schmerzreduktion, Infektionsprophylaxe und Verhinderung des Auftretens sowie Fortschreitens einer Nekrose.


 

Stadieneinteilung der BRONJ


Stadium der BRONJ

Symptome / Klinische Befunde

0

  • Unspezifische klinische Symptome
  • Keine Knochennekrose nachweisbar

 

1

 

  • Freiliegender nekrotischer Knochen
  • Asymptomatische Patienten
  • Keine Infektion nachweisbar

2

  • Freiliegender nekrotischer Knochen
  • Symptomatische Patienten
  • Infektion klinisch nachweisbar

3

  • Freiliegender nekrotischer Knochen
  • Symptomatische Patienten mit Schmerzen und Nachweis einer Infektion sowie mindestens einer der folgenden Komplikationen:

    1.
    Pathologische Fraktur
    2.
    Extraorale Fistel
    3.
    MAV-Nachweis
    4.
    Osteolyse, die sich auf den Unterrand des Unterkiefers
        oder den Sinus ausbreitet

 

[28]Salvatore L. Ruggiero, DMD et al. Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw—2009 Update Approved by the Board of Trustees January 2009

 


Stadienabhängige Therapie der BRONJ


Stadium der BRONJ

Therapie

Risikopatienten (ohne klinische Symptome)

  • Keine Therapie notwendig
  • Patientenaufklärung

0

  • Systemische Therapie im Sinne einer symptomatischen Schmerztherapie und ggf. Antibiotikagabe

1

  • Anwendung einer antibakteriellen Mundspüllösung (z.B. Chlorhexidin 0,12%)
  • Recallintervall engmaschiger (alle 3 Monate)
  • Aufklärung des Patienten und Reevalution der Indikation zur Fortsetzung der Bisphosphonattherapie

2

  • Symptomatische Therapie mit oraler Antibiotikagabe
  • Anwendung einer antibakteriellen Mundspüllösung (z.B. Chlorhexidin 0,12%)
  • Schmerztherapie
  • Oberflächiges Debridement,  um die Weichgewebsirritation zur reduzieren

3

  • Symptomatische Therapie mit oraler Antibiotikagabe
  • Anwendung einer antibakteriellen Mundspüllösung (z.B. Chlorhexidin 0,12%)
  • Chirurgisches Debridement/Resektion, um eine längerfristige Schmerz- und Infektionslinderung zu erzielen

 

[28] Salvatore L. Ruggiero, DMD et al. Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw—2009 Update Approved by the Board of Trustees January 2009



Literatur zum Thema

  • [1] Body JJ, Bartl R. , Buckhardt P., Delmas PD, Diel IJ, Fleisch H, Kanis JA, Kyle RA, Mund GR., Paterson AH, Rubens RD. (1998) Current use of bisphosphonates in oncology. J. Clin. Oncol. 16 (12): 3890-9  
  • [2] Sarin J, DeRossi SS, Akintoye SO (2008) Updates on bisphosphonates and potential pathobiology of bisphosphonate-induced jaw osteonecrosis . Ora. Dis. 14 (3): 277-285  
  • [3] Hughes DE, Wright KR, Uy HL, Sasaki A, Yoneda T, Roodman GD, Mundy GR, Boyce BF (1995) Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo. J Bone Miner. Res. 10(10): 1478-87.  
  • [4] Dunford JE, Thompson K, Coxon FP, Luckman SP, Hahn FM, Poulter CD, Ebetino FH, Rogers MJ (2001) Structure activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J. Pharmacol. Exp. Ther. 296 (2) 235-242
  • [5] Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ (2008) Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos. Int. 19 (6): 733-759
  • [6] Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaws and bisphosphonates [Letter]. N Engl J Med 353:99, 2005
  • [7] Bamias A, Kastritis E, Bamia C, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 23:8580, 2005
  • [9] Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica 91:968, 2006
  • [10] Dimopoulos M, Kastritis E, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, et al. The incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma who receive bisphosphonates depends on the type of bisphosphonate. Blood. (American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts) 106:637, 2005
  • [11] Tosi P, Zamagni E, Cangini D, et al. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: incidence in a homogeneous series of patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with zoledronic acid. Blood. (American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts) 106:3461, 2005
  • [12] Pozzi S, Marcheselli R, Sacchi S, et al. Analysis of frequency and risk factors for developing bisphosphonate associated necrosis of the jaw. Blood. (American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts) 106:5057, 2005
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  • [16] Report of the Council of Scientific Affairs. Expert panel recommendations: dental management of patients on oral bisphosphonate therapy. American Dental Association. June 2006. 
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  • [18] Jadu F, Lee L, Pharoah M, Reece D, Wang L: A retrospective study assessing the incidence, risk factors and comorbidities of pamidronate-related necrosis of the jaws in multiple myeloma patients. Ann Oncol 18:2015, 2007
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  • [21] Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, Vahtsevanos K, Banti A, Mihou D, Krikelis D, Terpos E: Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. Br J Haematol 134:620, 2006.
  • [22] Corso A, Varettoni M, Zappasodi P, Klersy C, Mangiacavalli S, Pica G, Lazzarino M: A different schedule of zoledronic acid can reduce the risk of the osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. Leukemia 21:1545, 2007
  • [23] Wessel JH, Dodson TB, Zavras AI: Zoledronate, smoking, and obesity are strong risk factors for osteonecrosis of the jaw: a case-control study. J Oral Maxillofac Surg 66:625, 2008
  • [24] K.A. Grötz, T. Kreusch Gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie und der Arbeitsgemeinschaft für Kieferchirurgie DZZ 60 (10) 2006
  • [25] American Association of Endodontists Position Statement Endodontic implications of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws.
  • [26] Marx RE, Cillo JE, Ulloa JJ. Oral Bisphosphonates Induced Osteonecrosis: Risk Factors, Prediction of Risk Using Serum CTX Testing, Prevention, and Treatment. J Oral Maxillofac Surg 65:2397, 2007
  • [27] Carlson EC. The role of surgical resection in the management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 6, 2009 

 

Pressemitteilungen:

 

Zahnärzteblatt Baden-Württemberg August 2011: Interdisziplinäre Sprechstunde für Risikopatienten unter Bisphosphonattherapie

 

Mitteldeutsche Zeitung Halle August 2011: Segen und Fluch

 

Zahnärztliche Mitteilungen ZM August 2011: Medikament mit zwei Gesichtern

 

RNZ Juli 2011: Bisphosphonate - ein Fluch oder ein Segen

 

Stuttgarter Zeitung Juli 2011: Eine Krebsbehandlung mit Nebenwirkungen

 

DZW Juli 2011: Risiko von Kiefernekrosen durch Bisphosphonattherapie wird steigen 

 

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