Pankreas

Arbeitsgruppenleiter: Prof. Dr. med. Jens Werner

Die Forschungsgruppe Pankreas unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. J. Werner beschäftigt sich mit der Erforschung von benignen und malignen Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse. Schwerpunkte bilden experimentelle als auch translationale Projekte sowohl zur Pankreatitis als auch zum Pankreaskarzinom. Im klinischen Ansatz werden Aspekte zur Pankreaschirurgie am Patientengut unserer Klinik evaluiert.

Schwerpunkt der Projektgruppe von Herrn PD Dr. W. Hartwig ist die Pathogenese der akuten Pankreatitis, und hier insbesondere die Identifizierung von therapeutisch modulierbaren Entzündungsmediatoren, wie z.B. rekombinante Komplementinhibitoren (Hartwig et al, Am J Physiol 2006). Basierend auf der zentralen Rolle der Pankreasproteasen in der Progression von der leichten zur schweren Pankreatitis konnte ein neuartiges Rattenmodell der nicht-invasiven nekro-häemorrhagischen Pankreatitis etabliert werden (Hartwig et al., Surgery 2007). Aktuell wird dieses auf ein wesentlich attraktiveres Mausmodell übertragen, welches dann für Versuche in transgenen Tieren zum Einsatz kommt. Klinisch wird die Rolle der Multiviszeralresektion im multimodalen Therapieansatz des Pankreaskarzinoms untersucht. In der Projektgruppe werden zu diesen Fragestellungen derzeit 4 Doktoranden betreut.

In der Projektgruppe von Herrn Dr. med. T. Hackert wird schwerpunktmäßig die Pathophysiologie der akuten Pankreatitis im Hinblick auf die Rolle der Blutgerinnung untersucht. Im Vordergrund steht dabei die Bedeutung der zellulären Gerinnung (Thrombozytenfunktion), die bei der Entwicklung der nekrotisierenden Pankreatitis
eine besondere Rolle spielt (Hackert et al., J Gastrointest Surg 2007). Daneben wird die Rolle von Neurotransmittern in der Vasomotorik bei akuter Pankreatitis untersucht. Klinisch werden verschiedene Aspekte der operativen Therapie beim duktalen Pankreaskarzinom sowie seltener Tumorentitäten untersucht.

Schwerpunkt der Projektgruppe von Herrn Dr. med. O. Strobel ist die Untersuchung von Mechanismen der Karzinogenese im Pankreas und hierbei insbesondere die Bedeutung der chronischen Entzündung und der entzündlichen Stromareaktion. Im Mittelpunkt steht dabei einerseits der zelluläre Ursprung von frühen metaplastischen Läsionen (PanIN1), die als Karzinomvorläufer gelten. So konnte mittels genetischer Zelllinienanalyse in vivo das erste Mal gezeigt werden, dass terminal differenzierte Azinuszellen im Pankreas zu Gangzellen transdifferenzieren können als Ursprung eines Teils früher Karzinomvorläufer (Strobel et al., Gastroenterology 2007). Im Gegensatz dazu tragen Betazellen des Pankreas nicht, wie lange vermutet wurde, als Ursprungszellen zur Karzinogenese bei (Strobel et al., PNAS 2007). Einen weiteren Schwerpunkt bildet die Untersuchung der funktionellen Bedeutung spezifischer Kandidatengene aus der Gruppe der Entwicklungsfaktoren (developmental factors), Entzündungsregulatoren und Tumorsuppressorgene in der Enzündungs-assoziierten Karzinogenese
im Pankreas. In der Projektgruppe Strobel werden aktuell 5 Doktoranden bei experimentellen Dissertationen betreut. Methodisch kommen Expressionsanalysen aus humanem Gewebe, funktionelle in vitro-Versuche an Zelllinien sowie in vivo-Versuche an transgenen Tieren zum Einsatz.

Die Projektgruppe von Herrn Dr. med. L. Schneider beschäftigt sich mit der Identifizierung von tumor-initiierenden Zellen (Tumorstammzelle) in pankreatischen Neubildungen. Diese scheinen nach neuester Erkenntnis potentiell verantwortlich für das schlechte Ansprechen des Pankreaskarzinoms auf multimodale Therapiekonzepte zu sein. Eine Identifizierung und Kultivierung dieser Zellen soll weitere Studien ermöglichen, welche sich im Besonderen mit der Therapieresistenz dieser Zellen befassen. In Untersuchungen zur akuten experimentellen Pankreatitis konnte gezeigt werden, dass das gastrointestinale Neuropeptid CGRP den Verlauf der schweren biliären Pankreatitis positiv beeinflusst (Schneider et al., Pancreas, in press). Des weiteren konnte in einer experimentellen Arbeit zur akuten alkoholischen Pankreatitis die Leber als wichtiger Vermittler systemischer Komplikationen identifiziert werden. Die Eliminierung hepatischer Kupffer- Zellen kann diesen Vorgang abschwächen (Schneider et al. 2007 submitted).

Die Projektgruppe von Herrn Dr. med. A. Kolb untersucht die Zusammenhänge von Diabetes mellitus und dem Pankreaskarzinom. Von besonderem Interesse ist die Evaluation Diabetes-assoziierter Serummarker zur frühzeitigen Diagnose eines Pankreaskarzinoms bei Karzinom induziertem Diabetes. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Identifizierung von Genen, die für die Tumorprogression des Pankreaskarzinoms verantwortlich sind, deren Regulation und therapeutische Modulation (Kolb et al., Cancer Biol Ther 2006 und Antrag Tumorzentrum Heidelberg/ Mannheim 2008-2010).

Dr. rer nat K. Felix fungiert als Laborleiter der Arbeitsgruppe. Schwerpunkt seiner Forschungsarbeit ist die Etablierung und Validierung von Serum-Protein-Biomarkern für Diagnose und Prognose des Pankreaskarzinoms (Ehmann et al., Pancreas 2007). Identifiziert werden krankheitsspezifische Serumproteinprofile und Biomarker von Pankreaskarzinomen in Abgrenzung zur Autoimmunpankreatitis, chronischen Pankreatitis und einem gesunden Kontrollkollektiv, mit dem Ziel einer verbesserten Früherkennung des Karzinoms und seine bessere Abgrenzbarkeit von den möglichen Differentialdiagnosen (Hartmann et al., Pankreas 2007).

Mittels SELDI-TOF-MS und MALDI-TOF-MS werden Serum-Proteinprofile von Pankreaskarzinom-Patienten erstellt. Verschiedene krankheitsrelevante Biomarkerprofile werden dann mit den histopathologischen Tumordaten (TNM-Stadium, Grading) und den klinischen Patientendaten (Überlebenszeit, Ansprechen auf Behandlung, etc.) korreliert. Es gilt Biomarkerprofile für die Früherkennung eines Pankreaskarzinoms im Serum zu detektieren und das beste Biomarkerprofil zu definieren, um den klinischen Outcome von Pankreaskarzinompatienten vorauszusagen. Individuelle Biomarker werden mittels
Massenspektrometrie identifiziert. Die Wertigkeit dieser Biomarker wird nachfolgend vor allem unter Einsatz von ELISAs und Gewebechips evaluiert (Melle C et al., J. Clin Chem. 2007).

Schwerpunkt der Projektgruppe von Herrn Dr. F. Fortunato, PhD ist die Untersuchung von Zelltodmechanismen im Rahmen der akuten und chronisch alkoholischen Pankreatitis und deren Assoziation mit inflammatorischen Prozessen (Fortunato et al., J. of Pathology 2007). Von besonderem Interesse stehen dabei die Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Zelltod-Formen (Apoptose, Autophagie und Nekrose) und dem Schweregrad der Pankreatitis.

Einen weiteren Schwerpunkt bilden die Prozesse der Chemoresistenz im Pankreaskarzinom. Dabei soll speziell die Rolle des autophagischen Zelltods und dessen Einfluss auf die Chemotherapie Resistenz untersucht werden. Hierzu werden verschiede Autophagie beeinflussende Faktoren experimentell und präklinisch evaluiert. Ihre Wirksamkeit auf einen möglicherweise begünstigenden Effekt der Chemotherapie beim Pankreaskarzinom wird überprüft.