Prof. Dr. med. Brigitte Wildemann

Chemokin-gesteuerte Transmigration regulatorischer T-Zellen ins ZNS von Patienten mit B-Zell Non Hodgkin Lymphomen 

Prof. Dr. med. Brigitte Wildemann
Sektion Molekulare Neuroimmunologie
Neurologische Klinik der Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg
 
Tel.: 06221 / 56-38980
brigitte_wildemann@med.uni-heidelberg.de

Projektbeschreibung

Projektbeschreibung
Bei bis zu 40% der Patienten mit malignen Lymphomen der B-Zellreihe kommt es zu Einwanderung von Tumorzellen ins Gehirn. Wie Lymphome und andere distinkte Tumorarten die Blut-Hirn-Schranke überwinden und sich im zentralen Nervensystem (ZNS) ausbreiten ist unklar. Es gibt Indizien, dass maligne Zellen die körpereigene Tumorabwehr negativ beeinflussen und Tumortoleranz erzeugen können. Bei diesem Prozess nimmt eine kleine Lymphozytensubpopulation, sog. immunregulatorische T-Zellen (Treg), eine Schlüsselrolle ein. Treg stoppen die Immunantwort konventioneller T-Lymphozyten. Bei Verlust an Zahl oder Funktion der Treg entstehen chronische Entzündungen, wie Rheuma oder Multiple Sklerose. Dagegen finden sich in bestimmten Tumoren und im Blut einiger Tumorpatienten erhöhte Treg Zahlen. Bei Ovarialkarzinomen konnte gezeigt werden, dass im Tumorgewebe Chemokine freigesetzt werden, die Treg zum Tumor locken. Die Treg waren in der Lage die Tumorabwehr zu behindern, was zu einem beschleunigten Tumorwachstum führte. Die durch Chemokine ausgelöste Migration von Treg aus dem Blut zum Tumor könnte ein Mechanismus sein, mit der sich maligne Zellen vor Immunabwehr schützen und das Verhindern der Treg Migration könnte ein neuer Ansatz in der Krebstherapie sein. Die vorliegende Studie - eine Kooperation der Neurologischen Universitätsklinik Heidelberg und dem DKFZ Heidelberg - versucht das Verständnis bzgl. der Rolle der Treg bei der Entstehung von Tumortoleranz und der Ausbreitung hämatologischer Neoplasien ins ZNS zu verbessern. Von den Untersuchungen erwarten wir gegebenenfalls die Klärung der Frage, ob 1. sich im Gehirn und Liquor von Patienten mit ZNS-Lymphomen vermehrt Treg befinden, 2. im ZNS Chemokine gebildet werden, die das Einwandern von Treg aus dem Blut ermöglichen, und 3. Treg die Tumorabwehr gegen aus dem Liquor isolierte Tumorzellen behindern können.  Die Realisierung des Projektes erfolgt in Zusammenarbeit mit den Abteilungen für Neuroonkologie (Leitung: Herr Prof. Dr. Wolfgang Wick) und Innere Medizin V (Leitung: Herr Prof. Dr. Anthony Ho).

Mitarbeiter

Kooperationen

PD Dr. rer. nat. Elisabeth Suri-Payer
Sektion Immungenetik/Tumorimmunologie, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg

PD Dr. Christine Falk
Institut für Immunologie, Universität Heidelberg

Dr. Benedikt Fritzsching
Kinderklinik, Universität Heidelberg

Prof. Dr. Wolfgang Brück
Institut für Neuropathologie, Universität Göttingen

PD Dr. Christel Herold-Mende
Neurochirurgische Klinik, Universität Heidelberg

PD Dr. Manfred Hensel
Klinik für Innere Medizin V, Universität Heidelberg

Prof. Dr. Wolfgang Wick
Abteilung für Neuroonkologie, Universität Heidelberg

Publikationen

Ausgewählte Publikationen seit 2000

1. Haas J, Fritzsching B, Trübswetter P, Korporal M, Milkova L, Fritz B, Vobis D, Krammer PH, Suri-Payer E and Wildemann B. Prevalence of Newly Generated Naïve Regulatory T-Cells is Critical for Treg Suppressive Function and Determines Treg Dysfunction in Multiple Sclerosis. J Immunol 2007;179:1322-1330.  

2. Wildemann B, Rudofsky G Jr, Kress B, Jarius S, Konig F, Schwenger V. The tumor-necrosis-factor-associated periodic syndrome, the brain, and tumor-necrosis-factor-alpha antagonists. Neurology 2007;68:1742-1744.

3. Viehöver A, Hahnel S, Weber MA, Zoubaa S, Wildemann B. Atypical monoclonal plasma cell hyperplasia : Infiltration of ZNS. Nervenarzt 2006;77:1495-500

4. Fritzsching B, Korporal M, Haas J, Krammer PH, Suri-Payer E, Wildemann B. Similar sensitivity of regulatory T cells towards CD95L-mediated apoptosis in patients with multiple sclerosis and healthy individuals. J Neurol Sci 2006;251:91-97  

5. Fritzsching B, Oberle N, Pauly E, Geffers R, Buer J, Pöschl J, Krammer P, Linderkamp O, Suri-Payer E. Naive regulatory T cells: a novel subpopulation defined by resistance toward CD95L-mediated cell death. Blood 2006; 08:3371-3378

6. Haas J, Hug A, Viehöver A, Fritzsching B, Falk CS, Filser A, Vetter T, Milkova L, Korporal M, Fritz B, Storch-Hagenlocher B, Krammer PH, Suri-Payer E, Wildemann B. Reduced suppressive effect of CD4+CD25high regulatory T cells on the T cell immune response against myelin oligodendrocyte glycoprotein in patients with multiple sclerosis. Eur J Immunol 2005;35:3343-3352

7. Fritzsching B, Oberle N, Eberhardt N, Quick S, Haas J, Wildemann B, Krammer PH, Suri-Payer E. In contrast to effector T cells, CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells are highly susceptible to CD95 ligand- but not to TCR-mediated cell death. J Immunol 2005;175:32-36

8. Hug A, Storch-Hagenlocher B, Haas J, Vogt-Schaden ME, Goldschmidt H, Wildemann B. Single-cell PCR analysis of the immunoglobulin heavy-chain CDR3 region for the diagnosis of leptomeningeal involvement of B-cell malignancies using standard cerebrospinal fluid cytospins. J Neurol Sci 2004; 219:83-88

9. Hug A, Korporal M, Schröder I, Haas J, Glatz K, Storch-Hagenlocher B, Wildemann B. Thymic export function and T cell homeostasis in patients with relapsing remitting multiple sclerosis. J Immunol 2003;171:432-437

10. Wildemann B, Haas J, Stingele K, Storch-HagenIocher B, McArthur JC, Dawson TM, Dawson VL. Identification by mRNA differential display of two up-regulated genes as candidate mediators of AIDS dementia. Mol Med 2001;7:193-199

11. Wildemann B, Jansen O, Haas J, Vogt-Schaden ME, Storch-Hagenlocher B. Rapid distinction of acute demyelinating disorders and central nervous system lymphoma by molecular analysis of cerebrospinal fluid cells. J Neurol 2001;248:127-130

12. Storch-Hagenlocher B, Haas J, Vogt-Schaden ME, Bentz M, Hoffmann LA, Biessmann A and Wildemann B. Molecular analysis of the CDR3 encoding region of the immunoglobulin heavy chain locus in cerebrospinal fluid cells as a diagnostic tool in lymphomatous meningitis. Ann Neurol 2000;47:211-217

Projektförderung

1. Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung e.V.: „Chemokin-gesteuerte Transmigration regulatorischer T-Zellen ins ZNS von Patienten mit B-Zell Non Hodgkin Lymphomen“ (06/19v)

2. “Young Investigator Award” der Medizinischen Fakultät Heidelberg für A. Schwarz

Sonstiges

Aktuelle Preise

1. M. Korporal, B. Fritz, J. Haas, S. Möller, B. Wildemann. Verbesserung der Hemmkapazität von regulatorischen T-Zellen (CD4+CD25high) bei Patienten mit Multipler Sklerose unter Langzeitbehandlung mit immunmodulatorischen Substanzen. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Mannheim, 22.-24. Sept. 2006. Posterpreis.

2. B. Wildemann, E. Suri-Payer , J. Haas, B. Fritzsching, M. Korporal, N. Oberle. Preis der DGN und der Felgenhauer-Stiftung für den Beitrag zum Minisymposium "Regulatorische T-Zellen vom CD4+CD25+Foxp3+ Phänotyp (Treg): Implikationen für Pathogenese und Therapie der Multiplen Sklerose" bei der Neurowoche 2006 in Mannheim