Arbeitsgruppe

Prof. Dr. med. N. Frey

Molekulare Pathogenese von Kardiomyopathien und Entwicklung neuer Therapiekonzepte zur Behandlung von Herzinsuffizienz

Prof. Dr. med. N. Frey

Innere Medizin III

Otto-Meyerhof-Zentrum

Im Neuenheimer Feld 350

69120 Heidelberg

 

Labor: 01.129

Büro: 02.228

 

Tel.: 06221 / 56-38685

norbert_frey@med.uni-heidelberg.de

 

 

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Arbeitsgruppenleiter Prof. Dr. med. Norbert Frey
Wissenschaftliche Mitarbeiter		Doktoranden
Dr. med. Derk Frank Dr. med. Mark Rosenberg Dr. med. Mark Lüdde Dr. med. Matthias Lutz Dr. med. Christian Kuhn Dr. med. Matthias Eden Dr. rer. nat. Rainer Will Dr. rer. nat. Sylvia Katz Dipl.-Biol. Claudia Rohr		Dipl.-Biol. Thalia Seeger cand. med. Christiane Hanselmann cand. med. Stefanie Lippl cand. med. Saskia Spaich cand. med. Sebastian Busch cand. med. Thomas Heger cand. med. Constantin Kühl cand. med. Robert Frauen cand. med. Christoph Jaschinski cand. med. Johanne Gantenberg
Technische Assistentinnen
Ulrike Oehl Jutta Krebs

 

Forschungsschwerpunkte

1. Experimentelle Forschung

1.1 Pathogenese der Myokardhypertrophie

Myokardhypertrophie entwickelt sich als Anpassung des Herzens an eine vermehrte Belastung, z.B. durch arterielle Hypertonie oder Herzklappenfehler. Länger bestehende Hypertrophie ist jedoch mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz und einen plötzlichen Herztod assoziiert. Eine kritische Rolle in der molekularen Pathogenese der  Myokardhypertrophie spielt die Phosphatase Calcineurin: Die Überexpression von Calcineurin im Mausmodell führt zu einer massiven Hypertrophie. Umgekehrt verringert die Inhibition von Calcineurin die Entwicklung einer pathologischen Hypertrophie in vivo. Im Widerspruch zur etablierten Hypothese der „adaptiven“ Myokardypertrophie geht jedoch die Hemmung der Hypertrophie in den meisten Fällen nicht nur nicht mit einer Verschlechterung der kardialen Funktion einher, sondern in einigen Fällen sogar mit einer Verbesserung. Unser Ziel ist es derzeit, mit verschiedenen neuen Ansätzen die Aktivität des Calcineurin-Signalweges in vitro und in vivo zu modulieren, insbesondere durch die Überexpression des von uns erstmals beschriebenen Calcineurin-inhibitorisch wirkenden Sarkomerproteins Calsarcin-1.  
Mitarbeiter: Dr. D. Frank, Dr. C. Kuhn, Dr. M. Lüdde, Dr. M. Eden, Fr. C. Hanselmann, Fr. S. Spaich, Hr. R. Frauen, Hr. C. Jaschinski
Kooperationspartner: Prof. Dr. E. Olson, Dallas, USA

1.2 Rolle der Calcineurin-abhängigen Signaltransduktion in der Skelettmuskulatur

Auch in der Skelettmuskulatur spielt die Phosphatase Calcineurin eine essentielle Rolle,  jedoch wird von ihr nicht die Hypertrophie sondern vielmehr die Faserzusammensetzung der Muskulatur kontrolliert. Wir haben für die skelettmuskelspezifische Isoform der Calcineurin-inhibitorischen Calsarcin-Familie (Calsarcin-2) ein knockout-Mausmodell erstellt, welches aktuell funktionell, morphologisch und molekular charakterisiert wird.
Mitarbeiter: Dr. D. Frank, Dr. C. Kuhn, Fr. S. Lippl
Kooperationspartner: Prof. Dr. E. Olson, Dallas, USA
    

1.3 Charakterisierung neuer Kandidatengene für Herzmuskelerkrankungen

Herzmuskelerkrankungen und das klinische Syndrom der Herzinsuffizienz spielen eine wichtige Rolle in der praktischen Medizin. In den letzten Jahren konnte eine Reihe von Genen identifiziert werden, die eine dilatative (DCM) Kardiomyopathie verursachen, interessanterweise meist in Genen, die für herz- und muskelspezifisch exprimierte Proteine des Sarkomers bzw. des Zytoskeletts kodieren (s.o.). Durch einen bioinformatischen Ansatz haben wir jetzt mehr als 40 neue Kandidatengene mit herz- und muskelspezifischer Expression identifiziert und untersuchen diese derzeit auf ihre pathophysiologische Relevanz, u.a. mittels „Yeast Two-hybrid screens“, RNAi, „Knock-down“ im Zebrafisch-Modell sowie bei vielversprechenden Genen im Mausmodell. Schließlich werden ausgewählte Gene bei Patienten mit Kardiomyopathien einem Mutationsscreening unterzogen. Mittel- und langfristiges Ziel ist es so nicht nur neue Krankheitsgene für Kardiomyopathien zu finden, sondern über ein besseres Verständnis der Pathogenese auch neue molekulare Therapieansätze zu definieren.
Mitarbeiter: Dr. R. Will, Fr. C. Rohr, Fr. T. Seeger, Hr. S. Busch
Kooperationspartner: Prof. Dr. W. Franke, DKFZ Heidelberg, Prof. Dr. Olson, Dallas, USA; PD Dr. Weichenhan, Heidelberg, PD Dr. Rottbauer, Heidelberg

1.4 Knochenmarksstammzellen zur Behandlung der Myokardinsuffizienz

Trotz einer initial großen Euphorie hat die klinische Anwendung der Stammzelltherapie derzeit noch keinen Durchbruch in der Behandlung des Myokardinfarktes oder der chronischen Herzinsuffizienz gebracht. Unser Ziel ist es, durch die gezielte lokale Gabe von Zytokinen (viraler Gentransfer, direkte Injektion) das „homing“ von Stammzellen zu und somit möglicherweise die Effektivität dieser neuen Therapiemodalität zu verbessern.
Mitarbeiter: Dr. M. Rosenberg, Dr. M. Lutz, Hr. T. Heger, Hr. C. Kühl
Kooperationspartner: PD Dr. Kießling, DKFZ Heidelberg, Prof. Dr. A. Ho, Heidelberg

1.5 microRNAs in der Vermittlung der Myokardhypertrophie

Die Rolle von microRNAs in der Regulation von physiologischen und pathophysiologischen Prozessen im Myokard ist ein wissenschaftlich junges Feld und bisher kaum verstanden. Ziel dieses Projekts ist es, das microRNA-Expressionsprofil in der Hypertrophie zu charakterisieren und die Rolle einzelner microRNAs in vitro und in vivo weiter zu charakterisieren.
Mitarbeiter: Dr. D. Frank, Fr. J. Gantenberg
Kooperationspartner: Prof. Dr. E. Olson, Dallas, USA

2. Klinische Forschung

2.1 Genetik der Myokardhypertrophie

Komplementär u den oben ausgeführten experimentellen Ansätzen haben wir eine DNA-Biobank von Patienten mit Myokardhypertrophie bei hypertensiver Herzerkrankung aufgebaut. Ziel des Projektes ist es, genetische „modifier“ zu identifizieren, welche das Ausmaß der Hypertrophie beeinflussen, um so neue therapeutische Ansatzpunkte zu ermöglichen. In Kooperation mit Prof. Stoll, Münster sowie Prof. Kreutz, Berlin, werden derzeit 500k-Affymetrix-Chipdaten von 500 Patienten analysiert, welche dann konsekutiv an unserem Patientenkollektiv verifiziert werden sollen.
Mitarbeiter: Dr. M. Lutz, Fr. J. Krebs
Kooperationspartner: Prof. Dr. Schreiber, Prof. Dr. Stoll, Münster; Prof. Dr. Kreutz, Berlin

2.2 Neue Biomarker bei Myokardhypertrophie und -herzinsuffizienz

In microarray-Experimenten von Tiermodellen für die Myokardhypertrophie und –insuffizienz konnten wir differentiell regulierte Gene identifizieren, deren Genprodukte auch im Plasma von Patienten nachweisbar sind. Eines dieser Proteine, das Osteopontin, wurde von uns jetzt mittels ELISA im Plasma einer größeren Serie von Patienten (>400) mit Herzinsuffizienz gemessen und korrelierte hochsignifikant mit der Prognose der Patienten, interessanterweise unabhängig von dem etablierten Biomarker BNP. Diese Ergebnisse sollen jetzt in weiteren Serien bestätigt werden, sowie auf andere Erkrankungen ausgeweitet werden, z.B. hypertensive Herzerkrankung und pulmonale Hypertonie. Mitarbeiter: Dr. M. Rosenberg, Fr. Ulrike ÖhlKooperationspartner: PD Dr. Zugck, Heidelberg, PD Dr. Meyer, Heidelberg, PD Dr. Grünig, Heidelberg

Preise

2003 “Young Investigator Award” der Universität Heidelberg (Dr. D. Frank)

2005 „Franz-Maximilian-Groedel-Preis“ der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (Prof. Dr. med. N. Frey)

2006 „Young Investigator Award“ European Society of Cardiology, Heart Failure Association, first runner up prize (Dr. D. Frank)

2007 „Young Investigator Award“ European Society of Cardiology, Heart Failure Association, first runner up prize (Dr. D. Frank)

2008 Keystone Meeting Scholarship Award (Dr. D. Frank)

2008 „Arthur-Weber-Preis“ der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (Prof. Dr. med. N. Frey)

2008 Gotthard-Schettler-Forschungspreis (Dr. D. Frank)

Auswahl der 10 wichtigsten Publikationen der letzten 5 Jahre:

1. Frey N*, Frank D*, Lippl S*, Kuhn C, Kögler H, Barrientos T, Rohr C, Will R, Muller OJ, Weiler H, Bassel-Duby R, Katus HA, Olson EN. Deficiency for calsarcin-2 increases exercise capacity in vivo via calcineurin/NFAT activation. J Clin Invest, in press (2008).
2. Rosenberg M, Zugck C, Nelles M, Juenger C, Frank D, Remppis A, Giannitsis E, Katus HA, Frey N. Osteopontin - A New Prognostic Biomarker in Patients with Chronic Heart Failure. Circulation Heart Failure (2008) 1:43-49.
3. Frank D*, Kuhn C*, Brors B, Katus HA, Frey N. Distinct Gene Expression Pattern in Biomechanically Stretched Cardiomyocytes. Hypertension (2008) 51:309-18.
4. Lutz M*, Rosenberg M*, Kiessling F, Eckstein V, Krebs J, Ho AD, Katus HA, Frey N. Local Injection of Stem Cell Factor Improves Myocardial Homing of Systemically Delivered c-kit+ Bone Marrow-derived Stem Cells. Cardiovasc Res (2008) 77:143-50
5. Frank D, Kuhn C, MD, Van Eickels M, Gehring D, Lippl S, Katus HA, Frey N. Calsarcin-1 protects against Angiotensin-II induced cardiac hypertrophy. Circulation (2007) 116:2587-96
6. Barrientos T, Frank D, Kuwahara K, Bezprozvannaya S, Bassel-Duby R, Richardson JA, Katus HA, Olson EN, Frey N. Two novel members of the ABLIM family, ABLIM-2 and -3, associate with STARS and directly bind F-actin. J Biol Chem (2007) 282:8393-8403
7. Hippe HJ, Luedde M, Lutz S, Koehler H, Eschenhagen T, Frey N, Katus HA, Wieland T,  Niroomand F. Regulation of cardiac cAMP synthesis and contractility by nucleoside diphosphate kinase B/G protein beta gamma dimer complexes. Circ Res (2007) 100:1191-9
8. Frey N, Brixius K, Schwinger RHG, Benis T, Karpowski A, Lorenzen HP, Lüdde M, Katus HA, Franz WM. Alterations of Tension-Dependent ATP-Utilization in a Transgenic Rat Model of Hypertrophic Cardiomyopathy. J Biol Chem (2006) 281: 29575-82
9. Frank D, Kuhn C, Katus HA, Frey N. The sarcomeric Z-disc: A nodal point in signalling and disease. J Mol Med (2006) 84:446-68
10. Frey N, Barrientos T, Shelton J, Frank D, Rütten H, Gehring D, Kuhn C, Lutz M, Rothermel B, Bassel-Duby R, Richardson JA, Katus HA, Hill JA, Olson EN. Mice lacking calsarcin-1 are sensitized to calcineurin signalling and display accelerated cardiomyopathy in response to pathological biomechanical stress. Nat Med (2004) 10: 1336-43

Doktorarbeiten:

Anfragen an Dr. med. Derk Frank

unter derk.frank@med.uni-heidelberg.de

oder telefonisch unter 06221-56-39830