Prof. Dr. rer. nat. Angela Märten

Immuntherapeutische Strategien beim Pankreaskarzinom

Description

The main groups focus lies in the development of immunotherapeutical strategies for treatment of pancreatic carcinoma. The group acts as an interface between basic science and clinical application. Therefore, the projects involve basic research, in vitro systems, animal models as well as clinical trials.

Protocols dealing with the adaptive immune-system by using antigen-specific effector cells and other protocols aiming to enhance the immune response by active immunotherapy are currently under investigation. In addition research is conducted on tumor escape and survival strategies new chemotherapeutics and autophagy.
We use a syngeneic orthotopic pancreatic carcinoma mouse model for the induction of an immune response using gene transfer techniques (CD40L), or adoptive cell transfer of antigen-specific effector cells after non-myeloablative conditioning treatment. Beside antigen-specific T cells, NKT cells and g/d T cells are also under investigation.

Adjuvants such as MALP-2 (macrophage-activating lipopeptide-2) are used for unspecific stimulation. This compound is used in a phase I/II trial for incomplete resected patients with pancreatic carcinoma. The primary objective is to look for side effects and a dose-escalation. A complex immunomonitoring is done as well.
Other topics are tumor-escape mechanisms. Here, we focus on the role of regulatory T cells and soluble MICA/B. All of the aforementioned subpopulations/mechanisms were found to be induced or released by tumor cells and to act immunosuppressive or aid tumor survival.

A phase III trial for patients with resected pancreatic adenocarcinoma has been initiated in August 2004. The patients are treated with chemoradioimmunotherapy (so called CapRI-scheme). The trial is based on data from the Virginia Mason Clinic who reported exciting data with the combined treatment of 5-FU, CDDP, external radiation and IFN-alpha. We compare this protocol in 110 patients with 5-FU/folinic acid bolus injection. We hypothesize that IFN-alpha is the key substance in this protocol. Therefore, we have started to investigate the role of IFN-alpha in the CapRI scheme in vitro and in a mouse model. A complex immunomonitoring in the trial should help to describe the mechanism and may perhaps define predictive markers.

Projektbeschreibung

Das Pankreaskarzinom ist eine hochmaligne Erkrankung mit der Eigenschaft, frühzeitig subklinische Metastasen auszubilden. Das Pankreaskarzinom hat unter den
gastrointestinalen Karzinomen die schlechteste Prognose. Die Fünfjahresüberlebensrate für alle Stadien beträgt <1% mit einer medianen Überlebenszeit von 4-6 Monaten. In der AG Immuntherapie werden wissenschaftliche Ansätze zur Immuntherapie des Pankreaskarzinoms in vitro, in Tiermodellen und in klinischen Studien untersucht, eine enge Verzahnung von Forschung und Klinik sind Ziel der Gruppe.


 

Immuntherapie bei Tumorerkrankungen

Bisherige klinische und experimentelle Studien einer immunologisch orientierten Therapie bei bösartigen Erkrankungen zeigten eine Immunantwort des Körpers gegen verschiedenste Tumoren. Das fortschreitende Verständnis der molekularen Basis von zellulären Wechselwirkungen, Stimulation von zytotoxischen Effektorzellen und erfolgreiche Untersuchungen, die bei Verwendung von Immunstimulanzien einen anti-Tumoreffekt zeigen, lassen es sinnvoll erscheinen, die Rolle einer aktiven Immuntherapie zu untersuchen. Es scheint, dass die meisten Tumore sich während ihrer Entwicklung mit dem Immunsystem auseinandersetzen und dass tumorspezifische Effektorzellen dass tumorspezifische Effektorzellen vorhanden sind. Aber auch dass es z.B. durch eine Anergieinduktion in den Effektorzellen zu keiner Tumorabstossung kommt. Hier kann eine spezifische oder unspezifische aktive Immuntherapie helfen, der Immunsuppression entgegenzuwirken und die Aktivierungsschwelle zu überschreiten. Neben der spezifischen Immunantwort isteine Aktivierung des unspezifischen Immunsystems gerade beim Pankreaskarzinom, das bei einer häufigen Herunterregulation von MHC Klasse-I Molekülen nur wenig von zytotoxischen TZellen infiltriert ist, ein sinnvoller Ansatz.

1. CapRI-Studie: Phase III Studie‚ Postoperative Radiochemotherapie plus Interferon alpha2b versus alleiniger Chemotherapie beim resezierten Pankreasadenokarzinom

Die Therapie des Pankreaskarzinoms stellt sich mit einer Zweijahresüberlebensrate von ca. 25% selbst nach potenziell kurativem chirurgischen Eingriff als sehr unbefriedigend dar. Basierend auf den aufrüttelnden Überlebensdaten einer Phase II Studie an der Virginia Mason Clinic (2-JÜL 65%) sollen Patienten nach erfolgter Pankreaduodenektomie (R0 und R1) mit einer Radiochemotherapie und Interferon alpha (IFN-a) behandelt werden. Hauptzielkriterium der geplanten Studie ist das Gesamtüberleben (overall survival) gemessen ab Pankreasresektion in beiden Therapiearmen. Nebenzielkriterium ist die Evaluation der immunologischen Antwort auf die IFN-a
Gabe.

2. Bedeutung von SLAM (Signaling Lymphocyte Activating Molecule) und SAP (SLAM Associated Protein) bei der Aktivierung immunologischer Effektorzellen

In dem Projekt wird die Bedeutung von SLAM und SAP bei der Aktivierung verschiedener immunologischer Effektorzellen untersucht. SAP spielt bei der Aktivierung von T- und NK-Zellen eine wichtige Rolle, indem es an SLAM bzw.
2B4 bindet, die Bindung der Tyrosinphosphatase SHP-2 verhindert und so zu einer Aktivierung der Effektorzellen durch homophile SLAM/SLAM Interaktionen beiträgt. Die SLAM, SAP und SHP-2 Expression verschiedener Effektorzellen, beispielsweise a,b, g,d und NKT Zellen gesunder Spender soll mit dem Expressionsprofil der Zellen
immunsupprimierter bzw. an gastrointestinalen Tumoren erkrankter Patienten verglichen werden.

3. Induktion einer anti-Tumorantwort im orthotopenmurinen
Pankreaskarzinom-modell mittels macrophage activating lipopeptide (MALP)

 
Das Projekt umfasst zwei innovative Ansätze: In einem neu etablierten, sonographiegestützten, orthotopen Tumormodell der Maus wird ein Immunstimulanz auf Lipopeptidbasis zur Immunstimulanz Therapie des Pankreaskarzinoms ausgetestet. Durch eine Behandlung mit MALP-2 (macrophage activating lipopeptide) soll eine anti - Tumorantwortin pankreaskarzinomtragenden C57Bl/6 Mäusen induziert werden. Ein begleitendes Immunmonitoring soll den Wirkmechanismus abklären. Parallel dazu soll der Einfluss von Tumorwachstum und Therapie auf die Mikrozirkulation des Pankreas durch Intravitalmikroskopie verfolgt w erden.

4. Induktion einer Immunantwort durch CD154 Gentransfer

Dendritische Zellen (DC) präsentieren immunologischen Effektorzellen Antigene
im Kontext von MHC-Molekülen. Diese Antigenpräsentation, begleitet von der
Interaktionverschiedener costimulatorischer Rezeptoren und der Sekretion von Zytokinen, führt zu einer Aktivierung des Immunsystems. Prägend sind hierbei Wechselwirkungen zwischen CD40 auf der Seite der antigenpräsentierenden Zellen (DC, Monozyten, B-Zellen) mit seinem Liganden CD154 auf T-Zellen.
CD40/CD154–Interaktionen können über unterschiedliche Mechanismen eine
Immunmodulation und Tumorsuppression bewirken:
Von entscheidender Bedeutung ist die CD40/CD154-Interaktionen für die
Ausreifung der DC. Diese exprimieren in hohem Maße CD40. CD154 exprimierende antigenspezifische Helfer T Zellen stimulieren dendritische Zellen zur Maturation. Maturierte dendritische Zellen sind potente Aktivatoren des Immunsystems. Ziel dieses Projektes ist es, den Einsatz und den Wirkmechanismus von CD154-Plasmid zur Stimulation des Immunsystems in der Therapie des Pankreaskarzinoms im Mausmodell zu prüfen.

Publikationen

1. Schneider C, Schmidt T, Ziske C, Tiemann K, Lee K, Uhlinsky V, Behrens P, Sauerbruch T, Schmidt-Wolf I, Mühlradt P, Schmidt J, Märten A: Tumorsuppression induced by macrophage activating lipopeptide in an ultrasound-guided syngeneic pancreatic carcinoma mouse model. Gut, 53:355, 2004 [IF = 6.3]
   
   
2. Schmidt J, Büchler M, Märten A: Release of iC3b from apoptotic pancreatic tumor cells induces tolerance by binding on immature dendritic cells. Cancer Immunol Immunother, 2006;55(1):31-8 [IF = 4.4]
   
   
3. Schmidt J, Ryschich E, Sievers E, Schmidt-Wolf IG, Büchler M, Märten A: Telomerase-specific T-cells kill pancreatic tumor cells in vitro and in vivo. Cancer, 2006;106(4):759-64 [IF = 4.0]
   
   
4. Schmidt J, Ma J, Patrut E, Knaebel H-P, Büchler MW, Märten A: Immunomodulatory impact of Interferon-alpha in combination with Chemoradiation of pancreatic adenocarcinoma (CapRI). Cancer Immunol Immunother, 2006; 55(11):1396-405 [IF = 4.1]
   
   
5. Märten A, von Lilienfeld-Toal M, Büchler MW, Schmidt J: Soluble MIC is elevated in the serum of patients with pancreatic carcinoma diminishing g/d T cell cytotoxicity. Int J Cancer, 2006; 119: 2359-65 [IF = 4.4]
   
   
6. Schmidt J, Jäger D, Büchler MW, Märten A: Impact of Interferon-alpha in combined chemoradioimmunotherapy for pancreatic adenocarcinoma (CapRI): First Data from the immunomonitoring. J Immunother. 2007,30(1):108-15 [IF = 3.6]
   
   
7. Märten A, von Lilienfeld-Toal M, Büchler MW, Schmidt J: Zoledronic Acid has Direct Anti-Proliferative and Anti-Metastatic Effect on Pancreatic Carcinoma Cells and Acts as an Antigen for d2 g/d T cells. J Immunother, 2007,30:370-377 [IF = 3.6]
   
   
8. Märten A, Büchler MW, Schmidt J: Radio-Chemo-Immunotherapy for pancreatic cancer. Am J Surg, in press [IF = 5.1]
   
   
9. Schmidt J, Welsch T, Mühlradt PF, Büchler MW, Märten A: Intratumoral injection of macrophage-activating lipopeptide (MALP-2) in patients with pancreatic carcinoma: a phase I/II trial. Br J Cancer, in press [IF = 4.1]
10. Mehrle S, Schmidt J, Büchler MW, Märten A: SAP and SLAM in lymphocytes mediates in vitro and in vivo anti-tumour activity. Mol Immunol, in press
    [IF = 4.3]
    
    
11. Ziske C, Märten A, Schöttker B, Buttgereit P, Schakowski F, Gorschlüter M, von Rücker A, Scheffold C, Chao N, Sauerbruch T, Schmidt-Wolf IG: Resistance of pancreatic carcinoma cells is reversed by coculturing NK-like T cells with dendritic cells pulsed with tumor-derived RNA and CA 19-9. Mol Ther 3:54, 2001 [IF = 5.6]
    
    
12. Ziske C, Schmidt T, Nagaraj S, Märten A, Schmitz V, Clarenbach R, Tiemann K, Schmidt-Wolf I: Tumor RNA-pulsed Dendritic Cells Confers Antitumor Immunity in a C57BL/6 Pancreatic Murine Tumor Model. Cancer Res, 63:8962, 2003 [IF = 8.3]