Sichelzellerkrankung

2. Informationen für Medizinisches Personal:

Informationen zum Sichelzellregister

Einführung:

Die Sichelzellmutation ist innerhalb Afrikas mindestens dreimal  und in Asien mindestens einmal unabhängig voneinander entstanden und hat sich in Malariaendemiegebieten ausgebreitet.

In Deutschland leben derzeit (2005) möglicherweise bis zu 1000 Kinder und Erwachsene mit Sichelzellkrankheit. Es sind Migranten aus Zentral – und West-Afrika, den Ländern des östlichen Mittelmeerraumes (Türkei, Libanon, Palästina, Syrien, Süd-Italien, Griechenland, Nord-Afrika), dem Mittleren Osten (Iran, Irak), Asien (Indien, Afghanistan) und Amerika.
In Europa und USA erreichen heute 85-90% aller Kinder mit Sichelzellkrankheiten das Erwachsenenalter.

Klassifikation und Schweregrade

Unter dem Begriff der Sichelzellkrankheit werden alle Erkrankungen zusammengefasst, deren Manifestationen durch das pathologische HbS bedingt sind.
Dazu zählen die homozygote Sichelzellerkrankung (HbSS), die gemischt heterozygote Sichelzell-ß-Thalassämie (HbSß+ Thal, HbSß0 Thal) sowie seltenere Formen wie HbSC-, HbSD-, HbSO-Arab- und HbS Lepore-Erkrankung.
Die am schwersten verlaufenden Formen der Sichelzellerkrankung sind die homozygote Erkrankung ("Sichelzellanämie") und die Sichelzell-ßo-Thalassämie.

Das klinische Spektrum der homozygoten Sichelzellkrankheit reicht von einem schweren Krankheitsbild mit häufigen Krisen und chronischen Organschäden bis zu einem oligosymptomatischen oder gar asymptomatischen Verlauf mit fast normaler Lebenserwartung. Entscheidend sind hierbei exogene Einflussfaktoren wie beispielsweise Sozialstatus, Klima, Prävalenz von Infektionskrankheiten und Zugang zu medizinischer Versorgung. Darüberhinaus spielen genetische Einflussfaktoren eine entscheidende Rolle bei der Modulierung des klinischen Phänotyps. Besondere Bedeutung kommt der Fähigkeit der postnatalen HbF-Synthese zu. Der wichtigste genetisch bedingte prognostische Faktor ist der HbF-Spiegel. Patienten mit einem HbF < 10% haben ein höheres Risiko, einen ZNS-Infarkt zu haben, ein HbF > 20% schützt vor häufigen Schmerzkrisen.

Pathogenese der Sichelzellkrankheit

Das HbS ensteht aufgrund einer Punktmutation im ß-Globinkomplex des Chromosom 11.
Diese Mutation führt in der 6. Aminosäurenposition der ß-Kette zum Austausch der Aminosäure Glutamat (HbA) gegen Valin (HbS).

Das HbS polymerisiert bei Deoxygenierung, so dass die Erythrozyten in die lange, spitze Form, die sogenannte Sichelzelle gezwungen werden. Begünstigt wird die Polymerisierung
durch Dehydrierung, Azidose und Temperaturschwankungen. Unter O2-Aufnahme ist dieser Vorgang reversibel; es entstehen schließlich jedoch immer auch irreversibel gesichelte Zellen, die überwiegend extravasal von Makrophagen zerstört werden.
Die chronische Hämolyse führt zu einer Retikulozytose. Die Retikulozyten besitzen Adhäsionsmoleküle, bleiben so am Endothel haften und verengen die Strombahn. Gleichzeitig führen sie zu ständiger Endothelschädigung und chronischer Entzündung.
Gesichelte Zellen bleiben in der von Retikulozyten verengten Strombahn stecken und führen zur Gefäßverschlüssen. Die Folgen sind Schmerzkrisen sowie akute oder chronische Organschäden.

Klinik

Die Sichelzellkrankheit ist eine Multiorgankrankheit; Leitsymptome sind chronische hämolytische Anämie,  erhöhte Infektneigung, schmerzhafte rezidivierende Gefäßverschlußkrisen und damit verbundene akute und chronische Organschäden.

1) Blutbildveränderungen 

Anämie
Allen Sichelzellerkrankungen gemeinsam ist die chronische hämolytische Anämie, denn die Lebenszeit gesichelter Erythrozyten ist verkürzt. Je nach Art der Sichelzellkrankheit ist die Erkrankung unterschiedlich stark ausgeprägt, am ausgeprägtesten bei Patienten mit HbSS und HbS-ß°Thalassämie (Hb 6-8 g/dl).
Granulzytose und Thrombozytose
Entstehen aufgrund der permanenten Stimulation des Knochenmarks durch die Anämie.

2) Erhöhte Infektneigung

Im Kindesalter sind Sichelzellpatienten insbesondere durch bekapselte Bakterien (Pneumokokken, Hämophilus influenzae) gefährdet, da die Milz ihre Filterfunktion meist verliert. Rezidivierende Gefäßverschlüsse, Infarkte führen zur funktionellen Asplenie.
Besonders stark betroffen sind Kinder mit HbSS, bei denen die Milz diese Abwehrfunktion meist schon im 1. Lebensjahr verliert. Ab der 2. Dekade spielen auch gram-negative Keime, v.a. Salmonellen eine Rolle als Erreger von Sepsis und Osteomyelitis.

3) Vaso-okklusive Krisen

Die schmerzhaften Gefäßverschlusskrisen können prinzipiell alle Organe betreffen
Besonders häufig ist die Milz betroffen (funktionelle Asplenie, Autosplenektomie)
Organmanifestationen:
Akute-Thorax-Syndrom
Milzsequestration (kl./gr.)
Lebersequestration
Girdle-Syndrom
Hand-Fuß-Syndrom

Probleme im Erwachsenenalter

Im Erwachsenenalter stehen die chronischen Organveränderungen im Vordergrund.

Diagnostik im Verlauf zur Erfassung von Organ-Manifestationen bei erwachsenen Patienten:

Leitlinien Erwachsene + SCD

Routinebehandlung

Routinebehandlung

Es ist wichtig, Sichelzellpatienten auch im freien Intervall zu betreuen und sie auch in gutem Zustand zu sehen. Nur dann ist es möglich abzuschätzen, wie schwer ein Patient durch eine Schmerzkrise beeinträchtigt ist.
Alle Patienten mit Sichelzellerkrankung sollten im Besitze eines Ausweises sein mit genauer Angabe der Hämoglobinanomalie, Ort und Datum der Diagnosestellung, der wichtigsten hämatologischen Basiswerte die verwendeten Analgetika enthält. + behandelnden Arzt.

Klinische Untersuchung (Lebensalter)

Labor, Spezielle Untersuchungen

Prophylaxe

Allgemeine Empfehlungen:

Vermeidung von Unterkühlung, ausreichende Flüssigkeitszufuhr, vorgesehene Impfungen, Penizillin- Prohylaxe (s.u.)

Primäre Prophylaxe:

Pränatale Diagnostik
Über die Möglichkeit der pränatalen Diagnostik (Chorionzottenbiopsie in der 10.-12. Schwangerschaftswoche) sollten alle Eltern mit einem betroffenen Kind informiert werden.

Sekundäre Prophylaxe:

Impfempfehlungen:
Zusätzlich zu den allgemeinen von der STIKO empfohlenen Impfungen bei Kindern:
Pneumokokkenimpfung:
konjugierte 7-valente Pneumokokkenimpfung (Prevenar) ab dem 2. Lebensmonat.
Sichelzellpatienten, die zwischen dem 2.- 5. Lebensjahr diagnostiziert werden, sollen 2 Prevenar-Impfungen im Abstand von 2 Monaten erhalten, gefolgt 2 Monate später von der 1. Pneumovax-Impfung.
Kinder > 2 und < 5 Jahre, die bereits Pneumovax aber noch nie Prevenar bekommen haben, sollen 2 x im Abstand von 2 Monaten mit Prevenar geimpft werden. 23-valente Pneumokokkenimpfung (Pneumovax) ab dem 3. Lebensjahr zum zusätzlichen Schutz; Pneumovax-Booster nach 3-5 Jahren.
Influenza-Impfung:
Sichelzellpatienten ab dem 6. Lebensmonat sollen jährlich die Influenza-Impfung bekommen, da die Neuraminidase der Influenza-Viren die Schleimhaut für Pneumokokken durchlässig macht.

Prophylaktische Penizillingabe:
ab dem 3. Lebensmonat bis mindestens zum 5. Lebensjahr.
Für chirurgisch splenektomierte Patienten wird die Fortführung der Penizillinprophylaxe bis zum 16. Lebensjahr empfohlen.

Penizillin - Prophylaxe (mindestens bis 5. Lebensjahr):

Milzpalpation:
Eltern von Säuglingen und Kleinkindern mit Sichelzellkrankheit muß beigebracht werden, bei jedem Wickeln die Milz zu palpieren, um frühzeitig eine Milzsequestration zu erkennen. Tasten die Eltern eine Resistenz unter dem linken Rippenbogen, müssen sie sofort das Kind einem Arzt vorstellen.

Gerichtetes Neugeborenen-Screening:
Bei Kindern von Eltern aus Risikoländern für Sichelzellkrankheit um rechtzeitig Impfungen und Penizillin-Prophylaxe beginnen zu können.

Therapie der Sichelzellkrankheit
Zur Festlegung des therapeutischen Vorgehens sollte der Patient in einem pädiatrisch-hämatologischen Zentrum vorgestellt werden.

Präventive Maßnahmen:
Siehe oben Prophylaxe

Kurative Behandlung: Die allogene KMT mit HLA-identischem Familienspender ist die einzige kurative Therapie.
Indikationen zur Transplantation sind ein ZNS-Infarkt oder schwere, häufige Schmerzkrisen bzw. gehäufte Akute Thorax-Syndrome, bei Patienten, die durch Hydroxyurea keine Besserung erfahren. Die Transplantation  ist bis jetzt fast ausschließlich Kindern < 16 Jahren vorbehalten.

Symptomatische Behandlung:
1) Analgetika

Bei Schmerzkrisen, der häufigsten Manifestation der Erkrankung, sind ausreichende Flüssigkeitszufuhr (möglichst oral; wenn intravenös, nicht mehr als 2 l / m2), und Gabe von Analgetika, die der Schmerzintensität entsprechen, die Therapie der Wahl.

Prinzipien der Analgetikagabe in der Schmerzkrise

1. DEM PATIENTEN DIE SCHMERZEN GLAUBEN
2. ausreichend starkes Mittel
3. ausreichend hoch dosieren
4. ausreichend oft geben in festen Intervallen
5. ausreichend lange geben
6. bei Besserung Reduktion der Einzeldosis, nicht Änderung der Zeitintervalle
7. nach mehrtägiger Morphiumgabe langsame Dosisreduktion (evtl. mit Retardpräparat Oxygesic oder MST wenn Patienten nach Hause gehen wollen)

Die meisten Schmerzkrisen gehen mit Temperaturanstieg und einer CRP-Erhöhung einher aufgrund einer Interleukin-1-Ausschüttung. Patienten, die älter sind als 5 Jahre, und die keine lokalen Entzündungszeichen haben, brauchen bei Schmerzkrisen mit Fieber nicht antibiotisch behandelt werden.
 
2) Hydroxyurea

Wirkmechanismus: (ausführl. HbF-Induktion, verringerte Adhäsion, bessere Hydratat. Erythrozyten)

Indikationen sind:
Häufige schwere Schmerzkrisen, > 2 Akuten Thorax-Syndrome oder ständige schwere Anämie (Hb < 6 g/dl).
Voraussetzung für eine  Therapie mit Hydroxyurea sind Compliance des Patienten,
Kontinuität der ärztlichen Betreuung, regelmäßige Laborkontrollen (Blutbild, Elektrolyte, Leber-, Nierenwerte) und wirksame Antikonzeption bei Frauen. Das Auftreten von Nebenwirkungen sollte dokumentiert werden, die Langzeitfolgen sind noch nicht genau bekannt.