Angewandte Tumorbiologie
Pathologie

Tumorimmunologie

Projektleiter

 


Mitarbeiter

 

  • Aysel Ahadova (PhD-Studentin)
  • Franziska Faulstich (Mol. Biotechnologie, MSc)
  • Madeleine Sauer (Biologin)
  • Fabian Echterdiek (cand. med.)
  • Nina Nelius (Biologielaborantin)

Forschungsgebiet

Die Arbeitsgruppe interessiert sich für die Entwicklung von alternativen immuntherapeutischen Strategien zur Bekämpfung von Karzinomen. Unser derzeitiges Hauptaugenmerk liegt hierbei auf dem kolorekatalen Karzinom und auf HPV-induzierten Karzinomen.

 

Projekte

Immunbiologie mikrosatelliteninstabiler Tumoren

Leitung Dr. med. Matthias Kloor

Molekulare Untersuchungen in den vergangenen Jahren haben gezeigt, dass in einer bestimmten Untergruppe von Tumoren repetitive DNA-Abschnitte, die auch als Mikrosatelliten bezeichnet werden, sehr häufig mutiert vorliegen. Betroffen von der sogenannten Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) sind neben einer Form der erblichen Tumorprädisposition, dem Hereditären Nicht-Polypösen Colon Carcinom (HNPCC, OMIM#114500) auch etwa 15% sporadischer kolorektaler Karzinome und vieler anderer Tumorentitäten. Sofern MSI Bereiche des Genoms betrifft, die für Proteine kodieren, führt dies – zumindest in einigen Fällen - zur Expression von meist verkürzten Proteinen, die zusätzlich häufig einen im Leseraster verschobenen (und damit mutierten) Aminosäureschwanz tragen. MSI+ kolorektale Karzinome haben bessere Überlebensraten (Thibodeau et al., 1993; Lothe, 1997; Watson et al., 1998), die Zahl an infiltrierenden CTL innerhalb neoplastischer epithelialer Strukturen ist höher (Ward et al., 2001; Alexander et al., 2001), und der Prozentsatz an apoptotischen Tumorzellen ist höher als in MSI- Tumoren. Dies basiert aller Wahrscheinlichkeit nach auf einer aktiven, anti-tumoralen zytotoxischen Immunantwort (Dolcetti et al., 1999). Leserastermutationen, die kodierende Mikrosatelliten enthaltende Gene in MMR-defizienten Tumorzellen betreffen, haben ein starkes immunogenes Potential, da in der Mehrzahl der Fälle der gesamte, im Leseraster verschobene Bereich der Aminosäuresequenz als antigene Determinante dienen kann. Von Leserastermutationen stammende T-Zell-definierte immunogene Epitope, deren Aminosäuresequenz durch Nutzung von alternativen Translationsinitiationsstellen bestimmt wird, wurden ebenfalls schon beschrieben (Ronsin et al., 1999). Unsere Arbeitsgruppe konnte das immunogene Potential von “frameshift induced neo-peptides bei Patienten mit MSI+ Karzinomen nachweisen (Schwitalle et al., 2008).

Publikationen

  • Bauer K, Michel S, Reuschenbach M, Nelius N, von Knebel Doeberitz M, Kloor M. Dendritic cell and macrophage infiltration in microsatellite-unstable and microsatellite-stable colorectal cancer. Fam Cancer. 2011  2011 Sep;10(3):557-65.
    PubMed abstract.
  • Kloor M, Michel S, von Knebel Doeberitz M. Immune evasion of microsatellite unstable colorectal cancers. Int J Cancer. 2010 Sep 1;127(5):1001-10. Review.
    PubMed abstract.
  • Reuschenbach M, Kloor M, Morak M, Wentzensen N, Germann A, Garbe Y, Tariverdian M, Findeisen P, Neumaier M, Holinski-Feder E, von Knebel Doeberitz M. Serum antibodies against frameshift peptides in microsatellite unstable colorectal cancer patients with Lynch syndrome. Fam Cancer. 2010 Jun;9(2):173-9.
    PubMed abstract.
  • Michel S, Linnebacher M, Alcaniz J, Voss M, Wagner R, Dippold W, Becker C, von Knebel Doeberitz M, Ferrone S, Kloor M. Lack of HLA class II antigen expression in microsatellite unstable colorectal carcinomas is caused by mutations in HLA class II regulatory genes. Int J Cancer. 2009 Dec 9;127(4):889-898.
    PubMed abstract.
  • Reuschenbach M, von Knebel Doeberitz M, Wentzensen N. A systematic review of humoral immune responses against tumor antigens. Cancer Immunol Immunother 2009 Oct;58(10):1535-44.
    PubMed abstract.
  • Kloor M. Lymphocyte infiltration and prognosis in colorectal cancer. Lancet Oncol. 2009 Sep;10(9):840-1. No abstract available.
  • Halama N, Michel S, Kloor M, Zoernig I, Pommerencke T, von Knebel Doeberitz M, Schirmacher P, Weitz J, Grabe N, Jäger D. The localization and density of immune cells in primary tumors of human metastatic colorectal cancer shows an association with response to chemotherapy.
    Cancer Immun. 2009 Feb 19;9:1.
    PubMed abstract.
  • Michel S, Benner A, Tariverdian M, Wentzensen N, Hoefler P, Pommerencke T, Grabe N, von Knebel Doeberitz M, Kloor M. High density of Foxp3 positive T cells infiltrating colorectal cancers with microsatellite instability. Br J Cancer. 2008 Dec 2;99(11):1867-73.
    PubMed abstract.
  • Reuschenbach M, Waterboer T, Wallin KL, Einenkel J, Dillner J, Hamsikova E, Eschenbach D, Zimmer H, Heilig B, Kopitz J, Pawlita M, von Knebel Doeberitz M, Wentzensen N. Characterization of humoral immune responses against p16, p53, HPV16 E6 and HPV16 E7 in patients with HPV-associated cancers. Int J Cancer. 2008 Dec 1;123(11):2626-31.
    PubMed abstract.
  • Schwitalle Y, Kloor M, Eiermann S, Linnebacher M, Kienle P, Knaebel HP, Tariverdian M, Benner A, von Knebel Doeberitz M. Immune response against frameshift-induced neopeptides in HNPCC patients and healthy HNPCC mutation carriers. Gastroenterology, 2008 Apr;134(4):988-97 PubMed abstract. Gastroenterology fulltext.
  • Kloor M, Michel S, Buckowitz B, Rüschoff J, Büttner R, Holinski-Feder E, Dippold W, Wagner R, Tariverdian M, Benner A, Schwitalle Y, Kuchenbuch B, von Knebel Doeberitz M. Beta2-microglobulin mutations in microsatellite unstable colorectal tumors. Int J Cancer, 2007 Jul 15;121(2):454-8.
    PubMed abstract. Int J Cancer fulltext.
  • Oehlrich N, Devitt G, Linnebacher M, Schwitalle Y, Grosskinski S, Stevanovic S, Zöller M. Generation of RAGE-1 and MAGE-9 peptide-specific cytotoxic T-lymphocyte lines for transfer in patients with renal cell carcinoma. Int J Cancer, 2005 Nov 1;117(2):256-64.
    PubMed abstract. Int J Cancer fulltext.
  • Schwitalle Y, Linnebacher M, Ripberger E, Gebert J, von Knebel Doeberitz M. Immunogenic peptides generated by frameshift mutations in DNA mismatch repair-deficient cancer cells. Cancer Immun. 2004, Nov 25, 4:14
    PubMed abstract. Cancer Immun fulltext.
  • Koesters R, Linnebacher M, Coy JF, Germann A, Schwitalle Y, Findeisen P, von Knebel Doeberitz M. WT1 is a tumor-associated antigen in colon cancer that can be recognized by in vitro stimulated cytotoxic T cells. Int J Cancer 2004, 109(3), 385-92
    PubMed abstract. Int J Cancer fulltext.
  • Ripberger E, Linnebacher M, Schwitalle Y, Gebert J, von Knebel Doeberitz M. Identification of an HLA-A0201-restricted CTL epitope generated by a tumor-specific frameshift mutation in a coding microsatellite of the OGT gene. J Clin Immunol 2003, 23(5), 415-423
    PubMed abstract. J Clin Immunol fulltext.
  • Linnebacher M, Gebert J, Rudy W, Woerner S, Yuan YP, Bork P, von Knebel Doeberitz M. Frameshift peptide-derived T-cell epitopes: a source of novel tumor-specific antigens. Int J Cancer 2001, 93, 6-11
    PubMed abstract. Int J Cancer fulltext.
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