PD Dr. med. Raffi Bekeredjian
Oberarzt
Innere Medizin III
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
E-Mail: raffi.bekeredjian@med.uni-heidelberg.de
Arbeitsgruppe "Therapeutische Kontrastmittel"
PD Dr. med. Raffi Bekeredjian
Dr. med. Nicolas Geis
Christiane Fieger
Cand. med. Richard Kroll
Sandra Ammann
Aktuelle Projekte:
Gas gefüllte Mikrosphären haben sich in den letzten Jahren als Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik bewährt. Ihre Kontrastmitteleigenschaft basiert auf ihrer Fähigkeit bei spezifischen Resonanzfrequenzen zu oszillieren. Je nach Ultraschallenergie können die Oszillationen bis zur Zerstörung der Mikrosphären gesteigert werden. Wir haben diese Eigenschaft zu Nutze gemacht, um Mikrosphären mit bioaktiven Substanzen zu beladen, diese intravenös in Ratten zu infundieren und mit Ultraschall in einem Zielorgan (z.B. Herz) zu zerstören (siehe Abbildung). Dies ermöglicht eine Transfektion des Zielorgans durch ein Transgen oder eine erhöhte Aufnahme von pharmakologischen Markern. Ziel dieses Projektes ist es, diese Methode durch einen interdisziplinären Ansatz weiterzuentwickeln, um zuletzt eine Implementierung in klinische Studien zu ermöglichen.
- Abbildung: A: Gas gefüllte Mikrosphären werden hergestellt mit einer bioaktiven Substanz (gelb); dies führt zum Einbau in die Hülle der Mikrosphären. B: Nach intravenöser Applikation verteilen sich die Mikrosphären in den Kapillaren und können mit Ultraschall zerstört werden, so dass die transportierte Substanz in das umgebende Gewebe freigesetzt wird.
Folgende Zielsetzungen sind vorgesehen:
1. Durch eine Erhöhung der Transportkapazität der Mikrosphären für DNA ließe sich die Tranfektionseffizienz steigern. Es sollen daher eine Vielzahl von Lipidkombinationen mit z.T. kationischen Charakteristika hergestellt werden, um die Transportkapazität der Mikrosphären und ihre physikalischen Eigenschaften in vitro und in vivo zu testen. Die Verwendung von DNA bindenden, kationischen Nanosphären zum Transport an Mikrosphären soll ebenfalls untersucht werden.
2. In Kooperation mit der Technischen Pharmazie der LMU München sollen eine Vielzahl von Pharmaka untersucht werden, für die ein organspezifischer Transport wünschenswert wäre (z.B. Zytostatika für die Therapie solider Tumoren) und die entweder mit oder ohne Zusatz eines Lipids zur Herstellung Gas-gefüllter Mikrosphären geeignet sind. Diese sollen dann bezüglich ihrer physikalischen Eigenschaften in vitro und in vivo getestet werden.
3. Die bisherigen Studien wurden mit einem klinischen Echokardiographie-Gerät durchgeführt, das für diese Anwendung wegen der geringen Bildauflösung im Kleintiermodell suboptimal ist. Ferner ist das Ultraschallfeld zweidimensional, so dass nur eine regionale Sonifizierung möglich ist. Es sollen daher Ultraschall-Transducer entwickelt werden, die mit unterschiedlichen Frequenzen (höhere Frequenz zur Visualisierung und niedrigere Frequenz zur Mikrosphärenzerstörung), sowie mit einem dreidimensionalen und formbaren Ultraschallfeld arbeiten können.
Universitäre Kooperationspartner:
PD Dr. Stefan Hardt - Universität Heidelberg, Innere Medizin III
Prof. Dr. Markus Hecker - Universität Heidelberg, Institut für Physiologie und Pathophysiologie
Dr. Oliver Müller - Universität Heidelberg, Innere Medizin III
Prof. Dr. Gerhard Winter - LMU München, Technische Pharmazie
Förderung:
BioFuture Nachwuchsförderung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (2005-2009).
Aktuelle Übersicht über alle Publikationen (PubMed)
Auswahl relevanter Publikationen:
1. Geis NA, Mayer CR, Kroll RD, Hardt SE, Katus HA, Bekeredjian R. Spatial Distribution Of Ultrasound Targeted Microbubble Destruction Increases Cardiac Transgene Expression But Not Capillary Permeability. Ultrasound Med Biol. 2009 May 6. [Epub ahead of print]
2. Mayer CR, Geis NA, Katus HA, Bekeredjian R. Ultrasound targeted microbubble destruction for drug and gene delivery. Expert Opin. Drug Deliv. 2008;5(10):1-18.
3. Müller OJ, Schinkel S, Kleinschmidt JA, Katus HA, Bekeredjian R. Augmentation of AAV-Mediated Cardiac Gene Transfer after Systemic Administration in Adult Rats. Gene Therapy. 2008;15:1558-65.
4. Mayer CR, Bekeredjian R. Ultrasonic gene and drug delivery to the cardiovascular system. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60:1177-92.
5. Bekeredjian R, Kroll RD, Fein E, Tinkov S, Coester C, Winter G, Katus HA, Kulaksiz H. Ultrasound targeted microbubble destruction increases capillary permeability in hepatomas. Ultrasound Med Biol 2007; 33:1592-8.
6. Bekeredjian R, Bohris C, Hansen A, Katus HA, Kuecherer HF, Hardt SE. Impact of microbubbles on shock wave-mediated DNA uptake in cells in vitro. Ultrasound Med Biol 2007;33:743-750.
7. Bekeredjian R, Kuecherer HF, Kroll RD, Katus HA, Hardt SE. Ultrasound-targeted microbubble destruction augments protein delivery into testes. Urology 2007;69:386-9.
8. Muller OJ, Katus HA, Bekeredjian R. Targeting the heart with gene therapy-optimized gene delivery methods.Cardiovasc Res 2007;73:453-62.
9. Chen S, Ding JH, Bekeredjian R, Yang BZ, Shohet RV, Johnston SA, Hohmeier HE, Newgard CB, Grayburn PA. Efficient gene delivery to pancreatic islets with ultrasonic microbubble destruction technology. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:8469-74.
10. Bekeredjian R, Katus HA, Kuecherer HF. Therapeutic use of ultrasound targeted microbubble destruction: a review of non-cardiac applications. Ultraschall Med 2006;27:134-40.
11. Bekeredjian R, Chen S, Grayburn PA, Shohet RV. Augmentation of cardiac protein delivery using ultrasound targeted microbubble destruction. Ultrasound Med Biol 2005;31:687-91.
12. Bekeredjian R, Grayburn PA, Shohet RV. Use of ultrasound contrast agents for gene or drug delivery in cardiovascular medicine. J Am Coll Cardiol 2005;45:329-35.
13. Bekeredjian R, Chen S, Pan W, Grayburn PA, Shohet RV. Effects of ultrasound-targeted microbubble destruction on cardiac gene expression. Ultrasound Med Biol 2004;30:539-43.
14. Bekeredjian R, Shohet RV. Cardiovascular gene therapy: angiogenesis and beyond. Am J Med Sci 2004;327:139-48.
15. Bekeredjian R, Chen S, Frenkel PA, Grayburn PA, Shohet RV. Ultrasound-targeted microbubble destruction can repeatedly direct highly specific plasmid expression to the heart. Circulation 2003;108:1022-6.
16. Chen S, Shohet RV, Bekeredjian R, Frenkel P, Grayburn PA. Optimization of ultrasound parameters for cardiac gene delivery of adenoviral or plasmid deoxyribonucleic acid by ultrasound-targeted microbubble destruction. J Am Coll Cardiol 2003;42:301-8.
17. Bekeredjian R, Hansen A, Filusch A, Dubart AE, Da Silva KG Jr, Hardt SS, Korosoglou G, Kuecherer HF. Cyclic variation of myocardial signal intensity in real-time myocardial perfusion imaging. J Am Soc Echocardiogr 2002;15:1425-31.
18. Bekeredjian R, Behrens S, Ruef J, Dinjus E, Unger E, Baum M, Kuecherer HF. Potential of gold-bound microtubules as a new ultrasound contrast agent. Ultrasound Med Biol 2002;28:691-5.
