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AG Epigenomik der Sepsis

Das Forschungsgebiet der Epigenetik befasst sich mit der Regulation der Genexpression, die nicht auf Änderungen der DNA-Sequenz selbst zurückzuführen ist, sondern auf einer Ebene oberhalb („Epi-“) des Genoms (=Epigenom) stattfindet. Als Informationsträger  agieren im Zellkern DNA-gebundene Proteinkomplexe, die Histone, deren N-terminale Enden durch regulatorische Enzyme an distinkten Positionen posttranslational modifiziert werden können. Je nach Modifikation kommt es zur Verdichtung oder Auflockerung des Chromatins und zur Veränderung der Genexpression im entsprechenden Bereich des Genoms.

Epigenetische Mechanismen haben eine große Bedeutung in der Anpassung der Zelle auf äußere Einflüsse und können durch die Modulation der Expression verschiedener Gene nachhaltig Einfluss auf die Zellfunktion nehmen. Aus diesem Grund steht die Untersuchung solcher Regulationsmechanismen zunehmend im Fokus biomedizinischer Forschung mit klinischem Hintergrund.

 

Die Arbeitsgruppe „Epigenomik der Sepsis“ analysiert die Veränderungen epigenetischer Signaturen im Kontext einer gestörten Immunfunktion bei Patienten mit Sepsis. Diese geht häufig einher mit einer sekundären Dysfunktion immunologischer Zellen. Die resultierende prolongierte Immunsuppression ist entscheidend am Auftreten von Sekundärinfektionen und damit an der Reduktion der Langzeit-Überlebensrate  der kritisch kranken Patienten beteiligt. Die molekulare Mechanismen, die zur Entstehung dieser Immunsuppression beitragen sind bislang nur in Ansätzen verstanden, epigenetische Veränderungen der Chromatinlandschaft werden jedoch als mögliche Grundlage diskutiert.

 

Eine zentrale Methode zur Analyse der genomweiten Histonmodifikationen stellt die Chromatin-Immunpräzipitation gefolgt von einem Next Generation Sequencing dar (ChIP-Seq).  Unsere speziell angepassten Versuchsprotokolle gestatten dabei die Analyse auch geringer Mengen immunpräzipitierter DNA, beispielsweise aus immunologisch relevanten Zellen von Patienten mit einer Sepsis. Durch Anwendung eines semi-automatisierten Workflows mittleren Durchsatzes ist es möglich, hochreproduzierbare Daten aus schwierigem Ausgangsmaterial zu gewinnen.

Das Verständnis epigenetischer Regulationsmechanismen in immunologischen Zellen soll dazu beitragen, über den aktuellen Wissenstand hinaus Sepsis-spezifische pathophysiologische Prozesse aufzudecken und zu verstehen, um daraus neue Therapieansätze ableiten zu können.

 

Mitglieder der Arbeitsgruppe

Dr. med. Sebastian Weiterer, AG Leiter
Opens window for sending emailSebastian.Weiterer@med.uni-heidelberg.de
Opens external link in new windowPubmed

 

Dr. med. Benedikt Siegler, Wiss. Ang.
Opens window for sending emailBenedikt.Siegler@med.uni-heidelberg.de
Opens external link in new windowPubmed

 

Katharina Bomans, M. Sc., Doktorandin
Opens window for sending emailKatharina.bomans@med.uni-heidelberg.de

 

 

Laufende Projekte

1. Epigenetische Mechanismen der Monozytendysfunktion in der Sepsis

 

In einer vergleichenden Studie werden aus Patienten mit einer Sepsis CD14++  CD16- Monozyten isoliert und diese  mittels Chromatin-Immunpräzipitation und nachfolgendem Next Generation Sequencing (ChIP-Seq) hinsichtlich veränderter Histonmodifikationen (z.B.: H3K4me3, H3K9ac, H3K27me3) im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht.

 

2. Metabolic immune memory

 

Metabolische Prozesse und insbesondere die dabei entstehenden Stoffwechselprodukte stehen im Verdacht auf Zellen des Immunsystems einzuwirken und deren grundsätzliche Reaktionsfähigkeit zu verändern. Diese Phänomene werden unter dem Begriff der „trainierten Immunabwehr“ (trained immunity) zusammengefasst. In unserem Projekt beschäftigen wir uns mit der Frage, in wie weit dieser Zustand durch Veränderungen der Chromatinlandschaft hervorgerufen wird.

 

3. Therapeutische Modulation der Chromatinlandschaft

 

Die sich in der späten Sepsis oftmals manifestierende Immunsuppression stellt eine große Herausforderung an die heutige Intensivmedizin dar. In präklinischen Modellen und Zellkultursystemen untersuchen wir, in wie weit pathologische Chromatinveränderungen durch den Einfluss verschiedener Therapeutika balanciert werden können. 

 

 

Kooperationen

Dr. Marek Barkuhn, Institut für Genetik, Justus Liebig Universität Gießen

 

 

 

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