Allgemeine Pathologie
Pathologie

Tumorsuppressorgene und die Tumormikroumgebung im hepatozelluläre Karzinom

Leberkrebs ist die dritthäufigste Todesursache durch Krebs weltweit und mehr als 85% aller Leberkrebsfälle entfallen dabei auf das hepatozelluläre Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC). Die hohe Sterblichkeitsrate wird hauptsächlich durch Metastasen oder de novo Tumorbildung in der erkrankten Leber verursacht. Dabei sind Leberentzündung, Fibrose und Leberzirrhose die wichtigsten Faktoren der Entwicklung und Progression von HCC. Einer der wichtigsten Signalransduktionswege ist der Interleukin-6-Signalweg, der die Wechselwirkung zwischen infiltrierenden Immunzellen und Tumorzellen in der Tumormikroumgebung der Leber beeinflusst. Obwohl erhebliche Fortschritte in der Erforschung des HCC gemacht wurden, werden die molekularen Mechanismen und Signalwege noch wenig verstanden. Dies ist wahrscheinlich der Fall, da HCC in Bezug auf klinische Manifestation, genomische Veränderungen, Genexpressionsmuster und Immunzellinfiltration sehr heterogen ist.

 

 

 

Tumor suppressive mRNA und miRNA Gene im hepatozelluläre Karzinom

In unserer bisherigen Arbeit haben wir mit einem integrativen genomischen und transkriptomischen Ansatz gezeigt, dass der Verlust von Chromosom 8p in 45% aller HCC Patienten auftritt und mit schlechter Prognose verbunden ist. Eine 10-Gen-Signatur, die die Überlebenswahrscheinlichkeit in HCC und Brustkrebs prognostizieren kann, enthält drei Tumorsuppressorgene auf Chromosom 8p, den gut charakterisierten Tumorsuppressor DLC1 und zwei neue Tumorsuppressorgene, SORBS3 und SH2D4A. In in vitro und in vivo Mausmodellen konnten wir zeigen, dass SORBS3 und SH2D4A eine tumorsuppressive Funktion haben. Des Weiteren haben wir tumorsuppressive miRNAs auf Chromosom 8p identifiziert. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen der Tumorsuppression dieser mRNAs und miRNAs ist das gegenwärtige Ziel unserer Forschung.

 

Die Interaktion von Tumor und Mikroumgebung

Tumorzellen befinden sich in einer komplexen Mikroumgebung von normalen Zellen, Zellkomponenten und kleinen sezernierten Molekülen. Die Tumorzellen können nicht nur der immunvermittelte Abwehr entkommen, sondern sie können auch tumorfördernde Faktoren in der Mikroumgebung induzieren. Dieses Zusammenspiel von Tumorzellen mit Komponenten ihrer Mikroumgebung kann mehrere molekulare Signalwege induzieren, welche möglicherweise die Tumorprogression und Metastasierung steigern und zu schlechter Prognose führen. Daher ist ein besseres Verständnis der Prinzipien der Tumorentwicklung und Interaktion von Tumormikroumgebung und Tumor entscheidend, um das Überleben der Patienten zu verbessern. Mehrere Studien von Leberkrebs und anderen soliden Tumorarten haben die kritische Beteiligung von Entzündungen und vor allem der Interleukin-6 (IL-6) Signaltransduktion während der Tumorentstehung und Metastasierung durch einen autokrinen Rückkopplungsmechanismus gezeigt.Wir konnten zeigen, dass die Genexpressionsprofile von Patienten mit Chromosom 8p Deletion charakteristisch für die Hemmung der Interleukin-6 (IL-6) Signaltransduktion sind (Ploeger et al. Hepatology 2016). Die IL-6 Signaltransduktion spielt in Entzündungen, und vor allem bei der Tumorentstehung und Metastasierung von HCC, eine entscheidende Rolle. Daher untersuchten wir die Rolle von Chromosom 8p Genen in der Hepatokarzinogenese und konnten zeigen, dass die Tumorsuppressorgene SH2D4A und SORBS3 gemeinsam die IL-6/STAT3 Signaltransduktion hemmen. Zudem wird der Verlust eines einzelnen Tumorsuppressorgenes gegenüber mehreren Tumorsuppressorgenen untersucht und in diesem Zusammenhang bestimmt, welche funktionelle Konsequenz der Verlust mehrerer Tumorsuppressorgene hat.

 


Die Entstehung und Progression von Gallenblasenkarzinomen

Die Gallengangskarzinome umfassen die Gallenblasenkarzinome (GBC) und Cholangiozellulären Karzinome (CCA). Die GBC sind eine sehr seltene Tumorentität mit einer Inzidenz von 2 je 100.000 Einwohner. Die Inzidenz von GBC bei Amerikanischen Ureinwohnern ist jedoch mit 23 je 100.000 Einwohner deutlich höher. Die Allgemeinen Risikofaktoren von GBC sind weibliches Geschlecht, Alter, Ethnizität, genetische Prädisposition, Gallensteine, chronische Entzündung der Gallenblase und Übergewicht. Aufgrund der geringen Prävalenz in Europa ist GBC bisher nur sehr wenig untersucht worden. Die sehr niedrige 2-Jahre Überlebensrate von unter 10% untermauert jedoch die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses dieser Tumorerkrankung. Wir verwenden deshalb Omics-Technologien und Zellkultursysteme, um deregulierte Signaltransduktionswege in einer gut charakterisierten deutschen Kohorte von GBC Patienten zu identifizieren

Aktuelle Publikationen

  1. Ploeger C, Waldburger N, Fraas A, Goeppert B, Pusch S, Breuhahn K, Wang XW, Schirmacher P, Roessler S (2016) Chromosome 8p tumor suppressor genes SH2D4A and SORBS3 cooperate to inhibit interleukin-6 signaling in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 64(3):828-42
  2. Ye QH, Zhu WW, Zhang JB, Qin Y, Lu M, Lin GL, Guo L, Zhang B, Lin ZH, Roessler S, Forgues M, Jia HL, Lu L, Zhang XF, Lian BF, Xie L, Dong QZ, Tang ZY, Wang XW, Qin LX (2016) GOLM1 Modulates EGFR/RTK Cell-Surface Recycling to Drive Hepatocellular Carcinoma Metastasis. Cancer Cell, S1535-6108(16)30351-8
  3. Parpart S, Roessler S, Dong F, Rao V, Takai A, Ji J, Qin LX, Ye QH, Jia HL, Tang ZY, Wang XW (2014) Modulation of miR-29 expression by alpha-fetoprotein is linked to the hepatocellular carcinoma epigenome. Hepatology, 60(3):872-83
  4. Ozdemir B, Abd-Almageed W, Roessler S*, Wang XW* (2013) iSubgraph: Integrative genomics for subgroup discovery in hepatocellular carcinoma using graph mining and mixture models. PLoS ONE, 8(11):e78624
  5. Budhu A, Roessler S, Zhao X, Yu Z, Forgues M, Ji J, Karoly E, Qin LX, Ye QH, Jia HL, Fan J, Sun HC, Tang ZY, Wang XW (2013) Integrated metabolite and gene expression profiles identify lipid biomarkers associated with progression of hepatocellular carcinoma and patient outcomes. Gastroenterology 144(5):1066-75
  6. Roessler S, Long EL, Budhu A, Chen Y, Zhao X, Ji J, Walker R, Jia HL, Ye QH, Qin LX, Tang ZY, He P, Hunter KW, Thorgeirsson SS, Meltzer PS, Wang XW (2012) Integrative genomic identification of genes on 8p associated with hepatocellular carcinoma progression and patient survival. Gastroenterology 142(4): 957-66
  7. Oishi N, Kumar MR, Roessler S, Ji J, Forgues M, Budhu A, Zhao X, Andersen JB, Ye QH, Jia HL, Qin LW, Yamashita T, Woo HG, Kim YJ, Kaneko S, Tang ZY, Thorgeirsson SS, Wang XW (2012) Transcriptomic profiling reveals hepatic stem-like gene signatures and interplay of miR-200c and EMT in intrahepatic cholangiocarcinoma. Hepatology 56(5):1792-803
  8. Xue W*, Kitzing T*, Roessler S, Zuber J, Krasnitz A, Schultz N, Revill K, Weismueller S, Rappaport A, Simon J, Zhang J, Luo W, Hicks J, Zender L, Wang XW, Powers S, Wigler M, Lowe SW (2012) A cluster of cooperating tumor suppressor gene candidates in chromosomal deletions. PNAS 109(21): 8212-17
  9. Roessler S, Jia HL, Budhu A, Forgues M, Ye QH, Lee JS, Thorgeirsson SS, Sun Z, Tang ZY, Qin LX, Wang XW (2010) A unique metastasis gene signature enables prediction of tumor relapse in early-stage hepatocellular carcinoma patients. Cancer Res 70(24):10202-12
  10. Ji J, Shi J, Budhu A, Yu Z, Forgues M, Roessler S, Ambs S, Chen Y, Meltzer PS, Croce CM, Qin LX, Man K, Lo CM, Lee J, Ng IO, Fan J, Tang ZY, Sun HC, Wang XW (2009) MicroRNA expression, survival, and response to interferon in liver cancer. N Engl J Med 361: 1437-47

Förderung

DFG (Deutsche Forschungsgesellschaft)
Olympia-Morata Stipendium
NCT Heidelberg School of Oncology
Brigitte Schlieben-Lange Programm
Wilhelm Sander-Stiftung
DZIF (Deutsches Zentrum für Infektionsforschung)

Stellenangebote

Medizinische Doktorarbeiten und biologische Masterarbeiten zu vergeben.

Kollaborationen

Prof. Lars Zender, Division of Molecular Oncology of Solid Tumors, University Hospital Tuebingen
Dr. Xin Wei Wang, Liver Carcinogenesis Section, Laboratory of Human Carcinogenesis, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA
Prof. Andreas Teufel, Internal Medicine, Gastrointestinal Oncology University Hospital Regensburg
Prof. N. Gretz, Zentrum für Medizinische Forschung, Mannheim
Prof. Jane McKeating, University of Oxford, UK


Arbeitsgruppenmitglieder

Dr. Stephanie Rössler (Gruppenleiterin)
Dr. Nina Waldburger (Ärztin)
Carolin Plöger (Doktorandin)
Angelika Fraas (TA)
Qiangnu Zhang (Doktorand, CSC)
Sarah Luiken (Doktorandin)
Johannes Schreck (Doktorand, Dr. med.)
Felicia Truckenmüller (Doktorandin)
Jun Hu (Doktorand, CSC)
Leon Schwab (Auszubildender)


Select languageSelect language
Print Diese Seite per E-Mail weiterempfehlen