Ionenkanalkardiomyopathien

Funktionelle Charakterisierung von Ionenkanalmutationen

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Forschung


Ziele

Ziel unserer Forschung ist es, die an der Entstehung von Herzrhythmusstörungen beteiligten Mechanismen besser zu verstehen, sowie neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Zu diesem Zweck verfolgen wir einen integrativen Ansatz aus klinischer Phänotypisierung, Molekularbiologie, molekularer Elektrophysiologie, sowie Charakterisierung geeigneter Tiermodelle.

 

Weiterer essentieller Bestandteil unserer Forschung ist eine enge  Vernetzung mit wissenschaftlichen Kooperationspartnern aus dem Bereich der Computermodellierung (KIT, Karlsruhe), sowie der mathematischen Optimierung (IWR, Heidelberg). Durch eine Kombination von molekularer Elektrophysiologie und mathematischer Modellierung werden einzigartige Einblicke in die Mechanismen elektrophysiologischer Abläufe möglich. Zudem können innovative therapeutische Ansätze erprobt werden.

 

Elektrophysiologische Mechanismen von Vorhofflimmern

Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung und geht mit einer Zunahme der Mortalität und einem erhöhten Schlaganfallrisiko einher. Die zu Grunde liegenden elektrophysiologischen Mechanismen sind erst ansatzweise verstanden. Zunehmend werden genetische Defekte beschrieben, die zu erblichen Formen von Vorhofflimmern führen. Die Charakterisierung des funktionellen Zusammenhangs zwischen genetischem Defekt und der Entstehung von  Vorhofflimmern verspricht neuartige Einblicke in  grundlegende Pathomechanismen und stellt eine der wichtigsten Herausforderungen in der Vorhofflimmerforschung dar.

 

Im Rahmen eines DFG-geförderten Kooperationsprojektes mit dem Karlsruher Institut für Technologie (KIT) untersucht die Arbeitsgruppe mit Hilfe einer Kombination aus Molekularbiologie, Molekularer Elektrophysiologie und dreidimensionalen elektrophysiologischen Computermodellen die Mechanismen der Entstehung und Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern. Ziel ist es, die ander Entstehung von Vorhofflimmern beteiligten Pathomechanismen zu verstehen, sowie antiarrhythmische Therapieverfahren zu optimieren.

 

Kooperationspartner

Dr.-Ing. -Gunnar Seemann (Institut für Biomedizinische Technik, KIT Karlsruhe)

Prof. Olaf Dössel (Institut für Biomedizinische Technik, KIT Karlsruhe)

Prof. Dobromir Dobrev (Med. Fakultät Mannheim, Uniklinik Heidelberg)

 

Funktionelle Charakterisierung von Ionenkanalmutationen

Im Rahmen eines weiteren DFG-geförderten Projekts untersucht die Arbeitsgruppe mit Hilfe eines integrativen Ansatzes aus klinischer Phänotypisierung, molekularer Elektrophysiologie und Computersimulationen die Mechanismen der Entstehung von Arrhythmien bei Ionenkanalkardiomyopathien. Forschungsschwerpunkte sind dabei hereditäre Arrhythmiesyndrome, wie das Brugada-Syndrom, sowie die Long- & Short-QT Syndrome.

Ziel dieses integrativen Ansatzes ist es, den Link zwischen Genotyp und Phänotyp herzustellen, um das proarrhythmische Potential von Ionenkanalmutationen vorherzusagen. Zudem ermöglicht dieser Ansatz die Entwicklung und Testung neuer innovativer Therapieverfahren.

 

Kooperationspartner

Dr.-Ing. Gunnar Seemann (Institut für Biomedizinische Technik, KIT Karlsruhe)

Prof. Olaf Dössel (Institut für Biomedizinische Technik, KIT Karlsruhe)

PD Dr. med. Sebastian Ley (Radiologische Klinik, Heidelberg)

Dr. med. Christian Veltmann (Med. Fakultät Mannheim, Uniklinik Heidelberg)

PD Dr. med. Rainer Schimpf (Med. Fakultät Mannheim, Uniklinik Heidelberg)

 

Simulation der Erregungsausbreitung im kardialen Reizleitungssystem

In einem Kooperationsprojekt mit dem Interdisziplinären Zentrum für Wissenschaftliches Rechnen entwickelt die Arbeitsgruppe mathematische Modelle zur Beschreibung der Erregungsleitung im kardialen Reizleitungssystem. Ziel ist ein besseres Verständnis der beteiligten Abläufe.

 

Kooperationspartner

Dr. Sebastian Sager (Interdisziplinäres Zentrum f. Wissenschaftliches Rechnen, Universität Heidelberg)

 

Wissenschaftliche Methoden

Mit Hilfe molekularbiologischer Standardverfahren wird die Mutagenese und Expression von Ionenkanalmutationen durchgeführt. Expressionsanalysen erfolgen mit Hilfe von Western-Blots oder fluoreszenzoptischen Messungen. Die Stuktur-Funktions-Analysen der Ionenkanalkomplexe werden mit der Patch-Clamp-Technik in Zellkulturen durchgeführt. Über etablierte Kooperationen erfolgt eine weitere funktionelle Charakterisierung im Tiermodell (z.B. Zebrafisch), sowie im Computermodell (3D Simulationen).

 

Kooperationspartner

Juniorprofessor Dr. rer. David Hassel (Innere Medizin III, Universitätsklinikum Heidelberg)

Dr.-Ing Gunnar Seemann (Institut für Biomedizinische Technik, KIT Karlsruhe)

 

Mitarbeiter

Prof. Dr. med. Eberhard P. Scholz

Arbeitsgruppenleiter

Opens window for sending emailEberhard.Scholz@med.uni-heidelberg.de

Tel: +49.6221.56.8570 oder 56.8476

Fax: +49.6221.56.8572

www.scholzlab.com

Dipl. Biol. Fathima Fischer

Wissenschaftliche Mitarbeiterin

PhD-Studentin (Graduiertenkolleg HBIGS)

Tel.  +49.6221.56.6809

Fax. +49.6221.56.33497

 

Christine Jeckel
Medizinisch Technische Assistentin

Julian Maier
Medizinstudent/ Doktorand

Stephan Vossel
Medizinstudent/ Doktorand

Nora Niemer
Doktorandin

Franziska Konrad
Doktorandin

Florian Welke
Doktorand

Christoph Wolff
Doktorand

Ausgewählte Publikationen

  1. Scholz EP, Welke F, Seyler C, Völker M, Bloehs R, Thomas D, Kathöfer S, Katus HA, Karle C, Zitron E. Central role of PKCalpha in isoenzyme-selective regulation of cardiac transient outward current Ito and Kv4.3 channels. J Mol Cell Cardiol 2011, 51(5):722-9.
  2. Meder B, Scholz EP (gleichberechtigter Erstautor), Hassel D, Wolff C, Just S, Berger IM, Patzel E, Karle C, Katus HA, Rottbauer W.: Reconstitution of Defective Protein Trafficking Rescues Long-QT Syndrome in Zebrafish. Biochem Biophys Res Comm 2011, 408(2):218-24.
  3. Scholz EP, Zitron E, Katus HA, Karle C: Cardiovascular ion channels as molecular targets of flavonoids. Cardiovascular Therapeutics 2010, 28(4):e46-52.
  4. Scholz EP, Niemer N, Hassel D, Zitron E, Bürgers HF, Bloehs R, Seyler C, Scherer D, Thomas D, Kathöfer S, Katus HA, Rottbauer WA, Karle CA.: Biophysical properties of zebrafish ether-à-go-go related gene potassium channels. Biochem Biophys Res Comm 2009, 381(2):159-64.
  5. Scherer D, Hassel D, Bloehs R, Zitron E, von Löwenstern K, Seyler C, Thomas D, Konrad F, Bürgers HF, Seemann G, Rottbauer W, Katus HA, Karle CA, Scholz EP. Selective noradrenaline reuptake inhibitor atomoxetine directly blocks hERG currents. Br J Pharmacol. 2009, 156(2):226-36.
  6. Hassel D*, Scholz EP* (*gleichberechtigter Erstautor), Trano N, Friedrich O, Just S, Meder B, Weiss DL, Zitron E, Marquart S, Vogel B, Karle CA, Seemann G, Fishman MC, Katus HA, Rottbauer W: Deficient Zebrafish Ether-a-Go-Go-Related Gene Channel Gating Causes Short-QT Syndrome in Zebrafish Reggae Mutants. Circulation 2008, 19;117(7):866-75.
  7. Seemann G, Carillo P, Weiss DL, Krueger MW, Dössel O, Scholz EP: Investigating Arrhythmogenic Effects of the hERG Mutation N588K in Virtual Human Atria. Lecture Notes in Computer Science 2008, 5528:144-153.
  8. Scholz EP, Konrad FM, Weiss DL, Zitron E, Kiesecker C, Bloehs R, Kulzer M, Thomas D, Kathöfer S, Bauer A, Maurer MH, Seemann G, Katus HA, Karle CA: Anticholinergic antiparkinson drug orphenadrine inhibits HERG channels: block attenuation by mutations of the pore residues Y652 or F656. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2007, 376:275-284.
  9. Scholz EP, Zitron E, Kiesecker C, Thomas D, Kathöfer S, Kreuzer J, Bauer A, Katus HA, Remppis A, Karle CA, Greten J: Orange flavonoid hesperetin modulates cardiac hERG potassium channel via binding to amino acid F656. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007, 17:666-675.
  10. Scholz EP, Alter M, Zitron E, Kiesecker C, Kathöfer S, Thomas D, Kreye VAW, Kreuzer J, Becker R, Katus HA, Greten J, Karle CA: In vitro modulation of HERG channels by organochlorine solvent trichlormethane as potential explanation for proarrhythmic effects of chloroform. Toxicol Lett 2006, 165:156-166.
  11. Zitron E*, Scholz E* (*gleichberechtigter Erstautor), Owen RW, Lück S, Kiesecker C, Thomas D, Kathöfer S, Niroomand F, Kiehn J, Kreye VAW, Katus HA, Schoels W, Karle CA: QTc prolongation by grapefruit juice and its potential pharmacological basis: HERG channel blockade by flavonoids. Circulation 2005, 111:835-838.
  12. Scholz EP, Zitron E, Kiesecker C, Lück S, Thomas D, Kathöfer S, Kreye VAW, Katus HA, Kiehn J, Schoels W, Karle CA: Inhibition of cardiac HERG channels by grapefruit flavonoid naringenin: implications for the influence of dietary compounds on cardiac repolarisation. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2005, 371:516-525.
  13. Scholz EP, Zitron E, Kiesecker C, Lueck S, Kathöfer S, Thomas D, Weretka S, Peth S, Kreye VAW, Schoels W, Katus HA, Kiehn J, Karle CA: Drug binding to aromatic residues in the HERG channel pore cavity as possible explanation for acquired Long QT syndrome by antiparkinsonian drug budipine. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003, 368:404-414.

Aktuelle Förderung

Zwei aktuelle Projekte der Forschungsgruppe werden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.

 

 

Fathima Fischer wird als PhD-Studentin am Graduiertenkolleg HBIGS (The Hartmut Hoffmann-Berling International Graduate School of Molecular and Cellular Biology) gefördert.

 

 

Frühere Förderung und Forschungspreise

  • Young-Investigator-Award der Medizinischen Fakultät Heidelberg
  • Friedrich-Fischer-Preis der Universität Heidelberg
  • Stipendium der Karl und Veronica Carstens-Stiftung
  • Rudolph-Fritz-Weiß-Preis der Dt. Gesellschaft für Phytotherapie

Stellen

Regelmäßig haben wir  interessante, zeitlich umschriebene Projekte an medizinische Doktoranden zu vergeben.

Für weitere Informationen bitte Kontaktaufnahme über Opens window for sending emailEberhard.Scholz@med.uni-heidelberg.de

 

Kontakt

Prof. Dr. med. Eberhard P. Scholz

 

Universitätsklinikum Heidelberg

Innere Medizin III (Kardiologie, Angiologie, Pneumologie)

Im Neuenheimer Feld 410

69120 Heidelberg

 

Tel.: +49.6221.56.8570 oder 56.8476

Fax.: +49.6221.56.33497

Email: Eberhard.Scholz@med.uni-heidelberg.de

www.scholzlab.com

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