Molekulargenetische Mechanismen kardiovaskulärer Entwicklung und Funktion

 

Das Herz ist das erste Organ das sich während der Embryonalentwicklung ausbildet und seine Arbeit aufnimmt. Von da an übernimmt es die kritische Aufgabe alle Gewebe des gesamten Organismus durch das sich parallel entwickelnde Blutgefäßsystem mit Blut und damit mit Sauerstoff und lebenswichtigen Nährstoffen zu versorgen. Dabei unterliegt die Ausbildung des kardialen als auch des vaskulären Systems stark regulierter, straff aufeinander abgestimmter und evolutionär hoch konservierter molekularer Signale. Etwa 1 aus 100 Neugeborenen kommt mit einem angeborenen Herzdefekt (Störung in der Entwicklung des Herzens und der herznahen Gefäße) zur Welt. Gleichzeitig sterben mehr Menschen an Erkrankungen, die das Herz direkt oder das Blutkreislaufsystem betreffen, als durch alle Krebsarten zusammen. Die hohe Morbidität und Mortalität kardiovaskulärer Erkrankungen verdeutlicht die extrem hohe Anfälligkeit dieses Systems für kleinste Störungen.

 

Das Ziel unserer Forschung ist es die molekulare Mechanismen hinter der Pathogenese von kardiovaskulären Erkrankungen zu entschlüsseln. Hierzu fokussieren wir uns auf einen entwicklungsbiologischen Ansatz, denn viele Herzerkrankungen haben ihren Ursprung bereits in der fehlerhaften Entwicklung des Herzens während der Embryonalentwicklung. Im Speziellen interessieren uns hierbei die molekularen Mechanismen, die die Differenzierung von kardialen Zellen sowie die Morphogenese des kardialen Gewebes regulieren. Embryonale Signalwege werden zudem häufig in physiologischen und pathophysiologischen Remodeling-Prozessen des Herzens reaktiviert. In diesem Zusammenhang beschäftigen wir uns mit der besonderen Eigenschaft des Zebrafisches Teile seiner Herzmuskulatur nach Infarkt regenerieren zu können.

 

Um diese Ziele zu verfolgen, arbeiten wir mit unterschiedlichsten Modellsystemen, wobei unser Hauptfokus auf dem Zebrafisch liegt in deren Haltung und Zucht in unserem Labor eine langjährige Erfahrung besteht. Um die einzelnen Bestandteile der untersuchten Signalwege zu entschlüsseln und kardiovaskuläre Erkrankungen zu modellieren, arbeiten wir regelmäßig mit transgenen Tieren, die wir mit dem Tol2-Transposase-System generieren. Zu unserem gentechnischen Methodenspektrum gehört weiterhin die Erzeugung von Mutanten mit der CRISPR/Cas9 Methodik sowie der transiente Knock-down von Proteinen mittels Morpholinos. Neben Methoden wie qPCR, Western Blot oder in situ Hybridisierung verwenden wir hochauflösende Echokardiographie, um die aus unseren Experimenten resultierenden Phänotypen zu beschreiben.

 

Mit diesem Methodenspektrum ist es uns bereits gelungen einige Mechanismen hinter kardiovaskulären Erkrankungen zu beschreiben. So konnten wir zum Beispiel zeigen, dass die microRNA miR-19 die Länge des kardialen Aktionspotentials moduliert.

 

Unsere Forschung wird gefördert durch:

 

 

und durch das Cardiology Career Program des UniversitätsKlinikums Heidelberg

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AG Hassel


University Hospital Heidelberg
Innere Medizin III
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