Molekulare Zielstrukturen bei Herzerkrankungen


Übergeordnetes Ziel ist die Entwicklung neuer, innovativer molekularer Therapieansätze der Herzinsuffizienz.

Die Herzinsuffizienz bildet die gemeinsame Endstrecke für eine Vielzahl kardialer Erkrankungen und gehört zu den häufigsten Todesursachen in den westlichen Industrieländern. Die klinische Therapie basiert, neben der Beseitigung der auslösenden Ursache, auf pharmakologischen, elektrophysiologischen und herzchirurgischen Optionen. Pharmakologische Therapien sind bislang auf die Beeinflussung extrazellulärer Signaltransduktionswege (z.B. ACE-Hemmer) und der Hemmung membranständiger extrazellulärer Rezeptoren (z.B. Beta-Rezeptor-Blocker) limitiert.

 

Unser Ziel ist es molekulare Therapieansätze zu entwickeln, die dort ansetzen, wo
möglicherweise die Ursache für die Schwäche der einzelnen Herzmuskelzellen entsteht. Pharmakologisch ist es relativ schwierig den Intrazellularraum zu erreichen, um somit intrazelluläre Signaltransduktionswege direkt anzugreifen. Ein wissenschaftlich neues Konzept hierfür ist die Gentherapie.Hierzu wird versucht mit Hilfe eines viralen Vektors genomisches Material in die Zelle einzubringen, wo es seine Wirkung direkt am Ort des Geschehens entfalten kann. Auf diese Weise könnten die der Herzinsuffizienz zu Grunde liegenden intrazellulären Veränderungen sehr viel direkter beeinflusst werden.

 

Im Fokus unserer Arbeit steht hierbei die nähere Untersuchung der G-Protein gekoppelten Rezeptorkinase 2 (GRK2) und ihre pathobiochemische Rolle in der Herzinsuffizienz, da GRK2 im Stadium der Herzinsuffizienz hochreguliert wird. Mit unserer Forschungsarbeit wollen wir zu einem besseren Verständnis GRK2- abhängiger Signaltransduktionswege in versagenden Herzmuskelzellen gelangen und dieses nutzen, um innovative molekulare Therapieansätze zu entwickeln.

 

Grafik G-Protein

 

Wir konnten bereits zeigen, dass ein konditioneller GRK2-Knockout das Überleben
herzinsuffizienter Mäuse verbessert.

 

Zudem nutzen wir den molekularen GRK2-Inhibitor βARKct in verschiedenen Tiermodellen mit dem Ziel maladaptativ hochregulierte GRK2-Aktivität zu hemmen.
Erste molekulare Therapieansätze werden bereits in präklinischen
Modellen getestet und wir bereiten eine erste klinische Studie vor, die die Wirksamkeit einer Gentherapie mit βARKct bei terminaler Herzinsuffizienz untersuchen soll.

 

Eine Übersicht über aktuelle Projekte findet sich unter der Rubrik Forschung.

 

 

 

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