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Grundlagenforschung

Forschungsbereich Onkologie

In der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie wird ein modernes translationales onkologisches Forschungskonzept verfolgt. Ergebnisse aus der Grundlagenforschung sollen zügig zum Wohle der Patienten Einzug in klinische Behandlungsstrategien finden. Da Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle etwa 95% unseres onkologischen Patientengutes ausmachen, stehen sie besonders im Focus unserer präklinischen und klinischen Forschungsprojekte. Diese bösartigen Tumoren zählen zu den zehn häufigsten soliden Malignomen mit weltweit mehr als 750.000 Neuerkrankungen pro Jahr. Trotz der Einführung adjuvanter Therapieformen wie der kombinierten Radio-/Chemotherapie zusätzlich zur chirurgischen Behandlung der Tumoren ist die Prognose im Vergleich zu anderen epithelialen Tumorentitäten weiterhin nicht günstig. Aus diesem Grund werden an der Klinik für Mund,- Kiefer- und Gesichtschirurgie zusammen mit unseren Partnern, insbesondere mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Forschungsprojekte durchgeführt, die die unterschiedlichsten Aspekte dieser Tumorentität abdecken und alle das Ziele haben, mittel- und langfristig die bis jetzt noch ungünstige Prognose entscheidend zu verbessern.

1) Grundlagenforschung

Translationale onkologische Forschung
In der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie wird ein modernes translationales onkologisches Forschungskonzept verfolgt. Ergebnisse aus der Grundlagenforschung sollen zügig zum Wohle der Patienten Einzug in klinische Behandlungsstrategien finden. Da Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle etwa 95% unseres onkologischen Patientengutes ausmachen, stehen sie besonders im Focus unserer präklinischen und klinischen Forschungsprojekte. Aus diesem Grund werden an der Klinik für Mund,- Kiefer- und Gesichtschirurgie zusammen mit unseren Partnern Forschungsprojekte durchgeführt, die die unterschiedlichsten Aspekte dieser Tumorentität abdecken und alle das Ziele haben, mittel- und langfristig die bis jetzt noch ungünstige Prognose entscheidend zu verbessern.Im Bereich der Grundlagenforschung steht die funktionelle Analyse zytoskelett-assoziierter Proteine und ihre Bedeutung im Metastasierungsprozess oraler Plattenepithelkarzinome im Mittelpunkt. Frühe und teilweise multiple Streuungen des Primärkarzinoms in loko-regionären Lymphknoten der Kopf-Hals-Region sind ein häufiges Phänomen bei Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle. Das Auftreten solcher Lymphknotenmetastasen geht dabei mit einer dramatischen Verschlechterung der Prognose für den einzelnen Patienten einher. Deshalb ist es wichtig, Erkenntnisse über die ursächlichen molekulargenetischen Veränderungen im Primärtumor zu gewinnen, die zu einer Initiierung und Progression des Metastasierungsprozesses führen. Verantwortlich dafür sind wahrscheinlich unter anderem Veränderungen der chromosomalen Bande 11q13 und eine damit verbundene erhöhte Expression der kodierten Proteine. Im vorliegenden Projekt soll geklärt werden, welche Rolle genetische 11q13-Amplifikationen und die konsekutiv hochregulierten zytoskelett-assoziierten Proteine Cortactin und Shank2 sowie das Proto-Onkogen CyclinD1 für die Entstehung eines Migrationspotentials in der Tumorzelle spielen. In Zusammenarbeit mit der Abteilung Molekulare Genetik des Deutschen Krebsforschungszentrums Heidelberg (Abteilungsleiter Professor Dr. P. Lichter) wurde bereits die methodische Plattform der sog. RMCE (recombinase mediated cassette exchange) zur für die funktionelle Untersuchung der genannten Kandidatengene in Zelllinien etabliert. Dieses Verfahren erlaubt es, Zellen stabil oder transient mit cDNA-Sequenzen, aber auch ganzen BAC-Klonen oder Gen-spezifischen shRNAs zu transfizieren und so gezielt zelluläre Gene zu überexprimieren oder durch RNA-Interferenz abzuschalten. Über Invasions- und Migrationsassays wird so untersucht, welche Bedeutung die einzelnen Gene im Metastasierungsprozess haben könnten. Es soll ein Modell entwickelt werden, dass die Bedeutung dieser Proteininteraktionen in Abhängigkeit vom Genstatus im initialen Metastasierungsprozess beschreibt. Ziel ist die Definition möglicher Interferenzpunkte und die Entwicklung spezifischer Inhibitoren, die zukünftig eine Therapieoption zur Verhinderung oder Unterbindung des initialen Metastasierungsprozesses bieten könnten.


Im Bereich der präklinische translationalen Forschung ist der Nachweis prädikativer molekularer Marker und Markerkomplexe zur Stratifizierung onkologischer Therapieverfahren das Ziel. Da herkömmliche bildgebende und histopathologische Untersuchungsmethoden häufig nur unzureichend das künftige biologische Verhalten des Tumors und den Verlauf der Tumorerkrankung diagnostizieren, werden zur Abschätzung der individuelle Prognose und stadienangepassten Therapie molekular- und zytogenetische Marker gesucht. Im Zentrum dieser Untersuchungen stehen sogenannte Tumor-Suppressorgene und Proto-Onkogene, denen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese maligner Erkrankungen zugeschrieben werden. Durch die Entwicklung von array-basierenden molekularen Hochdurchsatzverfahren (sog. „Biochips“) gelingt es einerseits, Genom und Transkriptom von Tumoren auf solche rekurrenten molekularen und zellulären Aberrationen zu untersuchen und neue Kandidatenmoleküle auf ihr Potential zur Verwendung als Biomarker zu testen. Darüber hinaus konnte mit der Gewebemikroarray-Technologie ein Verfahren entwickelt werden, dass es erlaubt, ein große Anzahl von Tumoren auf die tatsächliche Expression dieser Kandidatenmoleküle zu screenen.


Dysregulierte Signalwege in Kopf-Hals-Tumoren
Die maligne Transformation gesunder Epithelzellen zu Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region ist die Folge einer Anhäufung genetischer und/oder epigenetischer Veränderungen die zu einer Aktivierung von Onkogenen und/oder zu Inaktivierung von Tumor-Suppressor-Genen führt. Als Folge dieser veränderten Genexpression zeigt sich, dass in Kopf-Hals-Tumoren bestimmte zelluläre Signalwege eine gesteigerte Aktivität im Vergleich zu gesunden Epithelzellen aufweisen. Neben Signalwegen wie EGFR, Ras, Stat, Wnt/β-catenin, TGF-β, and PI3K-AKT-mTOR weißt der NF-κB (Nuclear Factor-kappaB)-Signalweg, der in normalem Gewebe nur als Antwort auf Verletzungen oder Infektionen aktiviert wird, in Kopf-Hals-Tumoren eine deutlich gesteigerte Aktivität auf. Dabei verschafft diese Aktivierung des NF-κB Signalwegs den Tumorzellen einen erheblichen Überlebensvorteil, indem der programmierte Zelltod, die Apoptose, unterdrückt wird und die Zellen ungebremst proliferieren können. Ziel des Projektes ist es die Interaktionen der NF-κB-Aktivierung mit anderen in Kopf-Hals-Tumoren überexprimierten Signalwegen wie dem TGFβ oder PI3K-AKT-mTor Signalweg zu untersuchen, um somit neue Ziele für „molecular targeted therapies“ zu identifizieren.

 

 

Die oben genannten Projekte werden von der Manfred-Lautenschläger-Stiftung gefördert.

 

 

2) Klinische Forschung

Die klinisch-onkologische Forschung der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie konzentriert sich auf die Evaluation neuer onkologischer Therapieverfahren im klinischen Einsatz. Hier werden insbesondere adjuvante und neoadjuvante Verfahren im Rahmen klinischer Studien evaluiert. Darüber hinaus stehen Untersuchungen zur prä- und posttherapeutischen Lebensqualität unserer Tumorpatienten im Focus. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Analyse von Therapie und Prognose sehr selten auftretender maligner Tumore der Kopf- Hals- Region. Die Rekrutierung der Patienten erfolgt über die gemeinsame Studienzentrale für Kopf-Hals-Tumoren der Kopfklinik.

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