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Störung der Geschlechtsdifferenzierung I

Intersex, Formen der sexuellen Differenzierungsstörung und ihre Diagnostik

Die Feststellung des Geschlechtes kann bei einigen Kindern erschwert bzw. nicht eindeutig möglich sein. Der medizinische Ausdruck „Intersex“ wird gebraucht, um verschiedene Fehlbildungen der äußeren Genitalien, die im Rahmen einer Entwicklungsstörung entstehen und den typischen Aspekt der äußeren Genitalien, die weder zum Jungen noch zum Mädchen gehören, zu beschreiben.

 

In der Regel gelingt es, die genaue Ursache, die zu dieser Missbildung geführt hat, festzustellen und so das Geschlecht des Babys zu klären. Die operative Therapie kann in dieser Situation zu einem normalen Aussehen des Jungen bzw. des Mädchens beitragen.

 

Wie entwickeln sich die Genitalien normalerweise?

Die Eizelle der Mutter hat ein X-Chromosom. Bei der Vereinigung der Eizelle mit der Samenzelle des Vaters steuert der Vater entweder ein X- oder ein Y-Chromosom bei. Auf diese Weise entsteht entweder ein weiblicher Embryo, wenn sich das X-Chromosom der Mutter mit einem XChromosom des Vaters verbindet, oder es entsteht ein männlicher Embryo, wenn in der Samenzelle des Vaters ein Y-Chromosom war. Obwohl das genetische Geschlecht des Embryos sofort bestimmt ist, ist es wichtig zu wissen, dass sich beide Embryos zunächst identisch entwickeln, d.h. die inneren und äußeren Genitalien durchlaufen zunächst dieselbe Entwicklung. In dieser frühen Phase der Entwicklung haben Embryonen zwei Gonaden, welche die Möglichkeit haben, entweder zu Hoden oder zu Eierstöcken zu werden. Embryonen enthalten demnach sowohl männliche als auch weibliche innere Geschlechtsstrukturen, die zum Nebenhoden, Samenleiter und den Samenblasen beim Mann, oder zum Eileiter, der Gebärmutter und dem oberen Anteil der Vagina bei der Frau werden. Die identischen äußeren Genitalien des männlichen und des weiblichen Embryos haben in der 6. Woche ihrer Entwicklung ein feminines Aussehen. Deshalb sind nur wenige Adaptationen notwendig, um die äußeren Genitalien beim Mädchen in ihre definitive Form zu bringen. Dieser Prozess der sexuellen Differenzierung scheint autonom zu verlaufen und ist bereits bevor sich die Eierstöcke komplett gebildet haben abgeschlossen. Beim Jungen sind hierfür verschiedene Entwicklungsschritte nötig. Die Zellen des Hodens müssen sich zunächst organisieren und das männliche Sexualhormon Testosteron bilden, welches im Gewebe der Genitalien in das wirkungsvollere Dihydrotestosteron umgewandelt wird. Dieses wird im Zellinneren der Genitalien gebildet, stimuliert deren Wachstum und führt auch zur Bildung der Harnröhre. Der Penis, der anfänglich die Größe einer Klitoris hat, wird in Länge und Umfang größer. Links und rechts davon entwickeln sich die Hodensäckchen, in welche die Hoden schrittweise deszendieren. Zur selben Zeit verkümmern innere rudimentäre Strukturen, die auch als Müllersche Strukturen bezeichnet werden, unter dem Einfluss eines anderen Hodenhormons, das als Anti- Müller- Hormon bezeichnet wird. All diese Schritte sind nach dem ersten Trimester abgeschlossen. Von diesem Zeitpunkt an ähneln die äußeren Genitalien des männlichen Embryos - abgesehen von ihrer Größe - denen eines neugeborenen Babys.

 

Wie entsteht eine Störung der sexuellen Differenzierung:

Bei Mädchen, die einen 46-XX-Chromosomensatz haben, wachsen die äußeren Genitalien, wenn sie in den ersten Monaten ihres intrauterinen Lebens den männlichen Sexualhormonen ausgesetzt werden. Meistens kommen diese Hormone aus den eigenen Nebennierendrüsen des Kindes, verursacht durch einen Enzymdefekt, was zu einer Überproduktion des männlichen Hormons Testosteron führt. Dieses Krankheitsbild wird auch als kongenitale adrenale Hyperplasie bezeichnet, welches eine vererbbare Erkrankung ist. Diese Stoffwechselstörung kann unbehandelt zu lebensgefährlichen Situationen führen, da häufig Blutdruck und Elektrolythaushalt des Kindes durch ein assoziiertes Defizit der Hormone Cortison- und Aldosteron beeinträchtigt sein können. Der Schlüssel zur Behandlung dieser Kinder ist es das fehlende Cortison oral zuzuführen. Diese Substitutionstherapie muss ein Leben lang, unter Kontrolle des Kinderarztes und später des Endokrinologen, durchgeführt werden. Bei anderen Mädchen ist der Grund für eine Maskulinisierung ihrer äußeren Genitalien in einer exzessiven Einnahme maskulinisierender Hormone während der frühen Schwangerschaft durch die Mutter zu sehen. Die Hormone gelangen über die Plazenta zum Fötus. Sie können sowohl durch Medikamenteneinnahme der Mutter als auch durch eine Hormonstörung in den Eierstöcken der Mutter bedingt sein. Unabhängig von der Ursache reagieren die äußeren Genitalien auf die exzessive Ausschüttung der maskulinisierenden Hormone in verschiedenem Ausmaß mit einer Vergrößerung der Klitoris und mit der Tendenz der Verschmelzung der Harnröhre mit der Vagina. Obwohl häufig diese Neugeborenen männlich wirken, haben sie meistens normale Eierstöcke und eine normale Gebärmutter.

 

Eine Störung der Geschlechtsdifferenzierung kann auch bei Babys auftreten, die einen normalen männlichen Chromosomensatz 46-XY besitzen oder aber auch bei komplexeren Chromosomensätzen, die üblicherweise das Y-Chromosom betreffen. Die Ursache, die zur Geschlechtsdifferenzierungsstörung hierbei führt, kann in irgendeiner Phase der Geschlechtsdifferenzierung auftreten. Das zu Grunde liegende Problem kann ein Gendefekt in einem oder mehreren Chromosomen sein, die es den Hoden nicht erlauben sich komplett zu entwickeln. Auch Enzymdefekte in den Hoden selbst, die für die Testosteronproduktion verantwortlich sind, können zugrunde liegen.

 

Des Weiteren kann sich ein Hoden normal entwickelt haben und eine genügende Menge an Testosteron produzieren, die äußeren Genitalien sprechen aber nicht entsprechend auf das Testosteron an. Dies ist entweder der Fall bei einem Defekt des spezifischen Enzyms, das Testosteron in Dihydrotestosteron umwandelt, oder bei ungenügendem Ansprechen der Zellen des äußeren Genitales auf Dihydrotestosteron, da Defekte der Androgenrezeptoren selbst vorliegen.
Der Schweregrad der Geschlechtsdifferenzierungsstörung ist sehr variabel. In manchen Fällen schreitet der Prozess der Maskulinisierung weit voran, reicht aber nicht komplett aus, um die Harnröhrenöffnung an die Spitze der Eichel zu führen. Dieser Zustand wird Hypospadie genannt. In anderen Fällen ist die Geschlechtsdifferenzierung in einem früheren Stadium unterbrochen, so dass sich die Harnröhrenöffnung im Damm oder am Scrotum befindet. In schwerwiegenden Fällen kann es schwierig sein, die äußeren Genitalien als männlich zu erkennen. Sie haben vielmehr ein feminines Aussehen.

 

Formen der sexuellen Differenzierungsstörung 


Weiblicher Pseudohermaphroditismus


Hierbei liegen innere weibliche Geschlechtsorgane mit zwei normalen Eierstöcken, aber maskulinisierte äußere Genitalien durch einen Überschuss an männlichen Geschlechtshormonen vor.

 

Folgende mögliche Ursachen können diesem Typ zu Grunde liegen:

 

  • Kongenitale adrenale Hyperplasie: dies ist der häufigste Grund, verursacht durch ein Defizit von 21-Hydroxylase.
  • Seltene Enzymdefekte: es handelt sich hierbei um einen 11-Hydroxylase- oder Hydroxysteroidhydrogenase-Enzymdefekt.
  • Mangel an Plazenta-Aromatase: dies ist ein seltener Enzymdefekt der Plazenta, der zur Exposition des Fötus mit Testosteron führt.
  • Hormontherapie der Mutter: Wenn die werdende Mutter in der frühen Schwangerschaft Hormontabletten einnimmt, können diese zu einer Maskulinisierung der fötalen äußeren Genitalien führen.
  • Dysbalance der mütterlichen Hormone.

 

Männlicher Pseudohermaphroditismus

Die äußeren Genitalien können bei dieser Form der Intersexualität sowohl weibliche als auch männliche Charakteristika aufzeigen, als Gonaden liegen immer gut ausgebildete Hoden vor. Die Gründe hierfür können folgende sein:

  • Defekt der Testosteronbiosynthese: hierbei findet man einen Mangel an Enzymen, die für die Testosteronproduktion im Hoden verantwortlich sind.
  • 5-Alpha-Reduktasemangel: dieses Enzym liegt in den Zellen der äußeren männlichen Genitalien vor und ist wichtig damit das Testosteron dort seine maskulinisierende Wirkung entfalten kann.
  • Syndrom der partiellen Androgeninsensitivität: bei dieser Erkrankung reagieren alle Zellen des Körpers nur teilweise auf Testosteron.
  • Syndrom der kompletten Androgeninsensitivität: bei dieser Erkrankung sind alle Zelle des Körpers komplett unempfindlich auf Testosteron, so dass die äußeren Genitalien komplett feminin sind.

Dysgenetischer Pseudohermaphroditismus

Hierbei entwickeln sich die Gonaden des Embryos nicht komplett zum Hoden. Wir unterscheiden 3 Varianten:

  • Gemischte gonadale Dysgenesie: hierbei bleibt eine der Gonaden undifferenziert während sich der andere zum Hoden ausbildet.
  • Testikuläre Dysgenesie: die Gonaden sind als Hoden erkennbar, das Hodengewebe ist aber nicht organisiert und hat eine mangelhafte Funktion.
  • Gonadale Dysgenesie: hierbei liegen beide Hoden in einer undifferenzierten Phase ihrer Entwicklung vor.

 

Echter Hermaphroditismus

Bei dieser seltenen Form lässt sich in den Gonaden sowohl Hoden- als auch Eierstockgewebe nachweisen. In den meisten Fällen liegt in jeder Gonade ein Gemisch aus klar identifizierbaren Eierstock- und Hodenzellen vor, manchmal kann jedoch Eierstockgewebe in dem Eierstock der einen Seite und Hodengewebe in Hoden der Gegenseite aufgefunden werden.

 

Diagnostik einer Störung der Geschlechtsdifferenzierung

Um die zu Grunde liegende Ursache der Geschlechtsdifferenzierungsstörung zu klären, werden Blutanalysen zur Bestimmung des Chromosomensatzes und des Hormonstatus und Ultraschalluntersuchungen des Bauchraumes und des Beckens durchgeführt. Um festzustellen, ob eine Vagina vorhanden ist, wird ein sog. Genitogramm mittels Röntgenaufnahmen erstellt. In manchen Fällen kann es notwendig sein, Gewebeproben, sog. Biopsien, von den Gonaden, d. h. den Keimdrüsen, zu entnehmen, um sie mikroskopisch auf ihre Bestandteile zu untersuchen. Am leichtesten lassen sich Chromosomen untersuchen, indem weiße Blutkörperchen, die über eine Blutentnahme entnommen werden, unter dem Mikroskop untersucht werden. Manchmal ist es aber auch notwendig ein Karyogramm anzufertigen, insbesondere wenn ein 46- XY oder noch komplexere Chromosomenmosaike vorliegen. Heutzutage gibt es spezifische Genproben, die bei der Etablierung der Diagnose weiterhelfen. In den allermeisten Fällen sind diese nicht notwendig, es sei denn, die Diagnose bleibt nach Ausschöpfung anderer diagnostischer Methoden weiterhin unklar. Die Erkennung abnormal hoher oder niedriger Hormonspiegel im Blut kann ebenfalls für die Diagnose wegweisend sein, z. B. bei Kindern mit einer kongenitalen adrenalen Hyperplasie, dem häufigsten Grund für eine Intersexualität. Bei diesen Kindern sind die Hormonspiegel über dem Enzymblock sehr hoch, während die Hormonspiegel unter dem Enzymblock, z. B. Cortison, gefährlich niedrig sein können. Diese Hormondysbalance ist typisch für die kongenitale adrenale Hyperplasie, so dass die Diagnose praktisch anhand der körperlichen Untersuchung und der Blutanalyse gestellt werden kann.

 

In anderen Fällen muss die Konzentration des Testosterons oder des Anti- Müller- Hormons im Blut gemessen werden, um nachzuweisen, ob funktionelles Hodengewebe vorhanden ist. Allerdings führen diese beiden Hormonbestimmungen meist nicht zur Diagnose. Sie können aber bei der Erfassung des kompletten Spektrums der Störung der Geschlechtsdifferenzierung hilfreich sein.

 

Mit einem Ultraschall des Bauchraumes kann beim Mädchen mit adrenaler Hyperplasie das Vorhandensein oder Fehlen einer Gebärmutter, des oberen Anteiles der Vagina oder auch der Eierstöcke nachgewiesen werden, wobei v. a. letzteres manchmal sehr schwierig sein kann. Wenn sich die Gonaden in der Leiste tasten lassen, kann der Ultraschall Rückschlüsse auf die Art des Gewebes geben.

 

Beim Genitogramm, einer speziellen Röntgenuntersuchung, wird Kontrastmittel über einen Katheter in die Öffnung, aus der sich der Urin entleert, gespritzt. Auf diese Weise können Rückschlüsse auf einen Sinus urogenitalis sowie auf das Vorhandensein einer Vagina und auf deren Größe geschlossen werden. In den meisten Fällen kann die Diagnose nicht alleine mit den oben angeführten Untersuchungen gestellt werden.

 

In diesen Fällen ist eine mikroskopische Untersuchung des gonadalen Gewebes notwendig, weshalb entweder eine Laparoskopie oder Minilaparotomie durchgeführt werden muss. Diese Operation wird in Narkose während eines kurzen Krankenhausaufenthaltes durchgeführt. Nach durchgeführter Diagnostik lässt sich eine Vorhersage bezüglich der potentiellen Fertilität des Kindes machen. Auch Aussagen über die zukünftige Anatomie und Funktionalität des äußeren Genitales können getroffen werden. Dies ist wichtig, um einen Entschluss treffen zu können, ob das Kind als Junge oder Mädchen aufwachsen soll.