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ZP1 Zentralplattform Biomarker der Schwerionentherapie

Die Zentralplattform ZP1 hat eine integrative Funktion für die klinisch (TP1-4) und biologisch (TP5/6) orientierten Teilprojekte. Sie dient dazu, wichtige übergeordnete Fragestellungen gemeinsam zu definieren und zu erforschen. Die Plattform bietet eine einzigartige Gelegenheit, die Hypothesen aus der Präklinik im tatsächlichen klinischen Kontext zu überprüfen und andererseits eine Optimierung der Therapie durch Erforschung der am Patienten entdeckte Phänomene („bed to benchside translation“) zu ermöglichen.
Die Z1 Plattform verfolgt drei Ziele:

1) Entwicklung von genomischen und proteomischen Biomarkern der Schwerionentherapie aus dem peripheren Blut

Im Mittelpunkt steht die Validierung von Mikrometastasen- und Operabilitäts-Signaturen anhand von Daten klinischer Studien und die Entdeckung von Schwerionentherapie-spezifischen Signaturen . Desweiteren werden bekannte Liganden und Regulatoren des VEGFR und EGFR Signalwegs, Kandidaten aus Hypoxie-Signaturen, sowie bereits vorhanden Pathways spezifischer Gen/Protein Sets von pro-angiogenen und pro-inflammatorischen Zytokinen mittels qRT-PCR, ELISA und Luminex untersucht.

Integrative Analyse von Transkriptom, Genom und Proteom. Schema zur Verdeutlichung wie die Integration von multiskalaren Daten zur Identifikation von genregulatorischen Netzwerken und wichtigen „hub“ Pathways führt. Quelle: Universitätsklinikum Heidelberg

2) Evaluierung der prädiktiven Aussagekraft von zirkulierenden Tumor Zellen (CTCs) auf das Tumoransprechen

Die Korrelation der CTC-Zahl mit dem Ausbereitungsstatus der Tumore vor Therapiebeginn und dem Tumor Ansprechen auf die Schwerionentherapie stehen im Mittelpunkt dieses Teilprojektes. CTCs werden mittels Laser-Scanning-Zytometer (LSC,Compucyte) isoliert und qualitativ sowie quantitativ ausgewertet. Diese Methodik konnte in einer kleinen Zahl von untersuchten Lungenkarzinom- und HCC Patienten, die bis jetzt mit Schwerionentherapie bestrahlt wurden, erfolgreich etabliert werden. Unser Ziel ist es nun, diese Untersuchungen auf weitere Tumotentitäten innerhalb klinischer Studien anzuwenden. Zusätzlich erfolgt die Optimierung der Methode.


3) Evaluierung von metabolischen- und pathophysiologischen Parametern des Tumoransprechens auf die Schwerionentherapie

Basierend auf den präklinischen Arbeiten wurde bereits ein sehr umfangreiches metabolisches und pathophysiologisches Monitoring-Programm für die CINDERELLA-Studie aufgelegt, welche die Rolle der Schwerionentherapie bei Patienten mit rekurrenten Gliomen untersucht. Nach Abschluss der Dosiseskalation wird die Studie in zwei Arme geteilt und die iso-effektiven Dosen von Photonen vs. Schwerionen miteinander verglichen. Wir haben dazu mit der Abteilung Neuroradiologie ein sehr umfangreiches 3T-MRT-basiertes pathophysiologisches Begleitprogramm etabliert. Diese Untersuchungen umfassen konventionelle anatomische Bildgebung von:
 

  • Tumormorphologie (T1 prä-/post Kontrastmittel & FLAIR),
  • Tumorzellularität/ Invasion (DWI, inkl. Diffusions-Tensor-Bildgebung DTI mit 6 Richtungen),
  • Tumor Perfusion (T1-Dynamik und T2*-Dynamik),
  • Suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung (SWI),
  • pH-Wert mittels Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST),
  • Oxygenierung (R2' Relaxometrie)
  • Tumornekrose (mittels Natrium).


Die MRTs sind vor, sofort nach Schwerionentherapie und bei allen Nachsorgen erfolgt.

Zusätzlich wurde der Tumormetabolismus mittels Aufnahme von Aminosäuren (Fluorethyltyrosin, FET-PET) untersucht und steht zum Vergleich mit den MRT-Daten zur Verfügung. Im Vergleich zu anderen Studien, bei denen Schwerionen häufig als Boost vor der konventionellen Bestrahlung mit Photonen appliziert werden, werden Patienten in den klinischen Studien CINDERELLA, IPI und der PROMETHEUS ausschließlich mit Schwerionen bestrahlt bzw. die Effekte der Bestrahlung mit Schwerionen in Vergleichsarmen mit Protonen (IPI) oder Photonen (CINDERELLA) untersucht. Dies erlaubt eine hervorragende Gelegenheit, die pathophysiologischen Effekte unterschiedlicher Strahlentherapiequalitäten im direkten Vergleich in den jeweiligen Entitäten zu untersuchen.


Ausgewählte Literatur

Almog N, Ma L, Schwager C, Brinkmann BG, Beheshti A, Vajkoczy P, Folkman J, Hlatky L, Abdollahi A. Consensus micro RNAs governing the switch of dormant tumors to the fast-growing angiogenic phenotype. PLoS One. 2012;7(8):e4400

Almog N, Ma L, Raychowdhury R, Schwager C, Erber R, Short S, Hlatky L, Vajkoczy P, Huber PE, Folkman J, Abdollahi A. Transcriptional switch of dormant tumors to fast-growing angiogenic phenotype. Cancer Res. 2009 Feb 1;69(3):836-44

Krempien R, Muenter MW, Huber PE, Nill S, Friess H, Timke C, Didinger B, Buechler P, Heeger S, Herfarth KK, Abdollahi A, Buchler MW, Debus J. Randomized phase II--study evaluating EGFR targeting therapy with cetuximab in combination with radiotherapy and chemotherapy for patients with locally advanced pancreatic cancer--PARC: study protocol BMC Cancer. 2005 Oct 11;5:131

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