Glycobiologie von Tumorzellen
Mitarbeiter
- Prof. Dr. rer. nat. Jürgen Kopitz
Tel.: 06221-56-4227
Email juergen.kopitz(at)med.uni-heidelberg.de - Seda Ballikaya (PhD-Studentin)
- Jenny Lee (PhD-Studentin)
- Sebastian Aretz (PhD-Student)
- Sigrun Himmelsbach (MTA)
SeitenanfangForschungsgebiet
Funktion von Gangliosiden, Gangliosid-bindenden Proteinen und Sialidasen bei der Wachstumskontrolle von Neuroblastom- und Coloncarzinomzellen
Ganglioside sind Sialinsäure-haltige Glycosphingolipide, die sich auf der Außenseite der Plasmamembran von Vertebratenzellen finden und zwei wichtige Aufgaben erfüllen: zum einen wirken sie als Regulatoren von Wachstums- und Differenzierungsprozessen, zum anderen vermitteln sie Zell-Zell-, und Zell-Matrix-Interaktionen. Die molekulare Basis der Gangliosidwirkung beruht (I) auf ihrer Eigenschaft zur Organisation von Mikrodomänen, in denen die Aktivität von Signaltransduktionsketten modifiziert werden kann, und (II) auf spezifischen Wechselwirkungen mit komplementären Bindungspartnern, wie beispielsweise Lektinen, die spezifisch den Kohlenhydratanteil der Ganglioside erkennen. Neben der normalen Funktion von Gangliosiden bei der Kontrolle von Wachstumsprozessen haben sowohl ein veränderter Gangliosidstoffwechsel als auch Veränderungen in der Expression Gangliosid-bindender Proteine eine wichtige Bedeutung bei der malignen Entartung. So wurden beispielsweise bei Neuroblastomen, Melanomen, Glioblastomen, kleinzelligem Bronchialkarzinom, Colonkarzinom und einer Vielzahl weiterer Tumoren ein Zusammenhang zwischen Tumorgenese und charakteristischen Veränderungen der Gangliosidexpression auf der Zelloberfläche gefunden. Derartige Modifikationen beruhen neben Veränderungen in der Gangliosidbiosynthese auch auf der Aktivität einer Plasmamembran-ständigen Gangliosidsialidase, die Sialinsäurereste von bestimmten Gangliosiden abspalten kann. Im Zellkulturmodellen konnte tatsächlich gezeigt werden, dass dieses Enzym das Wachstumsverhalten von von Tumorzellen entscheidend beeinflussen kann. Die molekulare Grundlage der Sialidasewirkung scheint ebenfalls auf einer Auswirkung auf die Mikrodomänenstruktur der Plasmamembran und auf veränderter Bindungsfähigkeit für endogene Lektine, insbesondere Galektine, zu beruhen. Die genauen Mechanismen des Zusammenspiels zwischen Sialidase, Mikrodomänenstruktur und Galektinen sind allerdings noch weitgehend unverstanden. Gegenwärtig untersuchen wir diese Mechanismen an kultivierten menschlichen Neuroblastom- und Coloncarzinomzellen und an Tumorgewebe. Dabei werden sowohl biochemische als auch molekularbiologische Methoden eingesetzt. Ein genaues Verständnis der beschriebenen Vorgänge würde nicht nur zur Aufklärung der Mechanismen, die zu maligner Transformation, Verlust der Wachstumshemmung und Metastasierung führen, beitragen, sondern auch neue diagnostische Möglichkeiten eröffnen, und eine Verbesserung der Therapieoptionen versprechen.
Effekte von Lipofuszinbestandteilen auf die Funktion von retinalen Pigmentepithelzellen bei der Entstehung der altersabhängigen Makuladegeneration
Die altersabhängige Makuladegeneration ist in den westlichen Industrienationen die häufigste Erblindungsursache. Heute sind bereits etwa 26% der Bevölkerung jenseits des 50. Lebensjahres von unterschiedlichen Stadien dieser Erkrankung betroffen. Unter ihren Spätstadien leiden in Europa über 6.5 Millionen Menschen. Die Pathogenese der Erkrankung ist noch weitgehend unverstanden und es steht keine wirksame Therapie zur Verfügung. Eine durch Lipofuszinablagerungen ausgelöste Dysfunktion des retinalen Pigmentepithels scheint nach neueren Ergebnissen massgeblich zur Entstehung der Krankheit beizutragen. Dabei spielt eine Schädigung des lysosomalen Apparats der Zellen eine entscheidende Rolle. Im Rahmen einer Kooperation mit der Universitätsaugenklinik Heidelberg untersuchen wir diese Mechanismen der RPE-Schädigung durch Lipofuszinbestandteile. Fernziel unserer Arbeiten ist die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten dieser bislang unheilbaren Erkrankung.
Publikationen
- Bergmann M, Holz F, Kopitz J. Lysosomal stress and lipid peroxidation products induce VEGF-121 and VEGF-165 expression in ARPE-19 cells. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011 Oct;249(10):1477-83. Epub 2011 Apr 21.
PubMed Abstract. - Plaschke K, Bergmann M, Kopitz J. Ginkgo extract EGb 761(®) shields from slowly accumulating neurodegenerative-like changes in a newly developed cell culture model induced by the combined action of low doses of antimycin A1 and 2-deoxy-D: -glucose. J Neural Transm. 2011 Aug;118(8):1247-54. Epub 2011 Apr 9.
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PubMed abstract. - Roeckel N, Woerner SM, Kloor M, Yuan YP, Patsos G, Gromes R, Kopitz J, Gebert J. High frequency of LMAN1 abnormalities in colorectal tumors with microsatellite instability. Cancer Res. 2009 Jan 1;69(1):292-9.
PubMed abstract. - Gassler N, Roth W, Funke B, Schneider A, Herzog F, Tischendorf JJ, Grund K, Penzel R, Bravo IG, Mariadason J, Ehemann V, Sykora J, Haas TL, Walczak H, Ganten T, Zentgraf H, Erb P, Alonso A, Autschbach F, Schirmacher P, Knüchel R, Kopitz J. Regulation of enterocyte apoptosis by acyl-CoA synthetase 5 splicing. Gastroenterology. 2007 Aug;133(2):587-98.
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PubMed abstract. - Bergmann M, Schütt F, Holz FG, Kopitz J. Inhibition of the ATP-driven proton pump in RPE lysosomes by the major lipofuscin fluorophore A2-E may contribute to the pathogenesis of age-related macular degeneration. FASEB J. 2004 Mar;18(3):562-4.
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- Kopitz J, von Reitzenstein C, Sinz K, Cantz M. Selective ganglioside desialylation in the plasma membrane of human neuroblastoma cells. Glycobiology 1996, 6, 367-376
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