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Die Bedeutung der interzellulären Kommunikation bei der Entwicklung eines Tumorstammzell Charakters

Wenn Zellen aufhören über "Gap Junctions" (GJs) zu kommunizieren, entstehen Stammzelleigenschaften und ein autonomes Verhalten. Bei inaktiven GJs fehlt die Kontaktinhibition, der programmierte Zelltod und die terminale Differenzierung, was die Zelle autonom macht; d.h. sie reagiert nicht mehr auf zelluläre Regulationsmechanismen oder eine Chemotherapie. GJs sind Kanäle in der äußeren Zellmembran, durch kleine Moleküle und Ionen passiv transportiert werden und dadurch die direkte Kommunikation von Nachbarzellen ermöglichen. Auch Gemcitabin und andere Chemotherapeutika diffundieren von Zelle-zu-Zelle über GJs. Der dadurch entstehende "Bystander Effekt" führt zu einer besseren therapeutischen Effizienz. GJs werden von einer Familie aus mehr als 20 verschiedenen Connexin Proteinen gebildet. Wir haben gefunden, dass ein fehlendes Connexin 43 (Cx43) Protein ein Mediator von defekten GJs und einer unterbrochenen "Gap Junctional Intercellular Communication" (GJIC) beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom ist. Dies war assoziiert mit der Resistenz gegen Gemcitabin und trat nur bei Zellen mit Tumorstammzell-Eigenschaften auf. Sulforaphan dagegen bewirkte die Wiederherstellung des Cx43 Proteins und führte zu funktionellen GJs und GJIC. Dies verhinderte letztendlich die Tumorprogression. Daten der Literatur und unsere eigenen vorläufigen Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass microRNAs (miRNAs) bei der Hemmung der Cx43 Expression und der Sulforaphan-bewirkten Wiederherstellung beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom involviert sind. Das Ziel unserer aktuellen Studien ist daher die Untersuchung der Rolle von miRNA Signalen bei der  Regulation der Cx43 Expression und der GJIC in normalen, sowie wenig malignen und hoch malignen Pankreaskarzinomzellen.