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AG Molekulare Zellbiologie

Trotz maximaler Therapie sterben etwa 50 Prozent der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Halsbereichs (HNSCC) innerhalb der ersten 5 Jahre an ihrem Tumor. Diese hohe Sterblichkeit ist vor allem bedingt durch eine hohe Rate an Lokalrezidiven. Mögliche Ursachen hierfür könnte die Fähigkeit der Tumoren sein, die Immunabwehr durch Reduktion der T-Zellen zu unterlaufen und/oder sich besonders effektiv durch Gefäßneubildung mit Nährstoffen und Sauerstoff zu versorgen. Verbesserte operative Techniken, optimierte Bestrahlungskonzepte und neue Chemotherapieregime haben das Langzeitüberleben in den letzten 30 Jahren nicht wesentlich verbessern können. Ein Durchbruch in der Therapie der Kopf-Hals-Karzinome wird dann gelingen, wenn wir die Ursachen der hohen Lokalrezidivrate verstehen, um ihnen dann mit adäquaten Therapiekonzepten zu begegnen.

Projekte

1. Neoangiogenese

Nur wenn es den Tumoren gelingt, sich ein eigenes Gefäßnetz aufzubauen, können sie über die Größe von einigen Millimetern hinaus wachsen und Metastasen ausbilden. Um die Gefäßaussprossung effektiv zu verhindern, gilt es die spezifischen an der Angiogenese beteiligten Wachstumsfaktoren zu identifizieren.

Wir konnten einerseits eine Anzahl von Wachstumsfaktoren nachweisen, die von Tumorzellkulturen sezerniert wurden und zeigen, dass Patienten, deren Tumore mehr als zwei der untersuchten Faktoren bildeten, eine signifikant schlechtere Überlebensrate hatten.
Weiterhin konnten wir den Nachweis erbringen, dass Tumore bestimmter Lokalisationen, beispielsweise Larynx, Hypopharynx oder Oropharynx, ein spezifisches Wachstumsfaktorprofil aufweisen.  Dies wird praktische Konsequenzen im Konzept der targeted therapy haben: die Auswahl der Substanzen einer antiangiogenen Therapie sollte individuell an das spezifische Wachstumsfaktorprofil angepasst werden.

Im Tiermodell wie auch in vitro haben wir zeigen können, dass eine antiangiogene Therapie bei HNSCC als Kombinationstherapie (Thalidomid mit metronomisch appliziertem Cisplatin) Erfolg versprechend ist.

2. Immunabwehr

Ziel einer immunologischen Tumortherapie ist es einerseits, tumorspezifische T-Zellen zu aktivieren, die dann zu zytotoxischen T-Zellen ausdifferenzieren und die Tumorzellen eliminieren, und andererseits die Ausbildung dauerhafter T-Gedächtniszellen zu fördern, die sich beim Wiederauftreten von Tumorzellen innerhalb weniger Stunden in T-Killerzellen umwandeln und die Entstehung eines Tumorrezidivs verhindern.

In einer ersten klinischen Studie konnten wir gemeinsam mit Volker Schirrmacher und Philipp Beckhove (DKFZ) zeigen, dass eine Impfung mit autologen Tumorzellen durchführbar und sicher ist. Das Langzeitüberleben der Patienten, die auf die Impfung angesprochen haben, ist sehr ermutigend.

Eine dauerhafte Heilung setzt aber ein effektives Anti-Tumorgedächtnis voraus. Daher untersuchten wir in einem vom Tumorzentrum geförderten Projekt in einer Kooperation mit Philipp Beckhove (DKFZ) an 93 Patienten das spontane Antitumorgedächtnis von T-Zellen verschiedener Kompartimente (peripheres Blut, unbefallene Lymphknoten) wie auch das durch Impfung induzierte Tumorgedächtnis. Lymphozyten aus dem Blut von Patienten, die vor 8 Jahren geimpft wurden, erkennen heute noch Tumorzellen aus Kulturen ihrer damaligen Tumoren und eliminieren sie innerhalb weniger Stunden vollständig.