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Congenital Disorders of Glycosylation (CDG)

Arbeitsgruppenleiter: Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Christian Thiel

Die Glykosylierung von Proteinen und Lipiden (Anheftung von Zuckerstrukturen an ein Eiweiß- oder Fettmolekül) spielt bei einer Vielzahl von biologischen Prozessen eine wichtige Rolle. Angeborene Defekte, die die Synthese oder die Prozessierung von Zucker- (Glykan-) strukturen von Glykokonjugaten betreffen, führen beim Menschen zumeist zu schweren neurologischen Defekten, die als "Congenital Disorders of Glycosylation" (CDG = angeborene Defekte der Glykosylierung) bezeichnet werden. Diese auf ein Protein übertragenen Zuckerketten gewährleisten u.a. die Funktionalität der Proteine beispielsweise als Enzyme, greifen weiterhin auch in eine Vielzahl lebenswichtiger Prozesse wie Wachstum, Differenzierung, Entwicklung von Organen, Signalübertragung, Abwehr, Entzündung sowie maligne Entartung ein.

Bei CDG-Patienten ist jeweils einer der zahlreichen Schritte, die in der Zelle die Zuckeranheftung steuern, defekt. Nachfolgend kommt es bei den Patienten oftmals zu einer Vielzahl von Symptomen wie bspw. Gedeih- und Entwicklungsverzögerungen, Durchfälle, Leber-, Herz- und Nierenprobleme, Blutgerinnungsstörungen, Krampfanfälle, verringertes Kleinhirnvolumen, Muskelschwäche, Fettpolster an Oberarmen und Gesäß, invertierte Brustwarzen, allgemeine geistige Retardierung, verzögerte Sprachentwicklung, Müdigkeit und Schwäche.

Obwohl seit der molekularen Erstbeschreibung von Patienten mit einem Glykosylierungsdefekt im Jahr 1996 die genetischen Ursachen von einer Vielzahl weiterer CDG-Defekte aufgeklärt werden konnten, steht zu vermuten, dass die bislang weltweit bekannten ca. 1500 CDG-Patienten lediglich die Spitze eines Eisbergs darstellen.

Glykosylierung von Proteinen

Die Glykosylierung von Proteinen stellt eine der häufigsten Formen der Proteinmodifikation in Tieren, Pflanzen und Bakterien dar. Glykoproteine treten in subzellulären Organellen wie dem endoplasmatischen Retikulum, dem Golgi, den Lysosomen, den Peroxisomen aber auch im Cytoplasma auf. Sie sind sowohl in zellulären Membranen als auch in extrazellulären Flüssigkeiten und Matrices vertreten.

Glykoproteine greifen in eine Vielzahl lebenswichtiger Vorgänge wie Wachstum, Differenzierung, Entwicklung von Organen, Signalübertragung, Abwehr, Entzündung und maligne Entartung ein. Im Rahmen der Glykoproteinbiosynthese werden Kohlenhydratketten schrittweise durch eine Reihe von Glykosyltransferasereaktionen erzeugt und anschließend kovalent an Aminosäurereste eines Glykoproteins angeheftet.

Ablauf der N-Glykosylierung

Einleitende Untersuchung bei CDG-Verdacht

Weiterführende Laboruntersuchungen

PMM2-CDG

Forschung

Neben der Identifizierung neuer, bisher unbekannter Defekte des CDG-Typs sind wir besonders an der Aufklärung pathophysiologischer Vorgänge bei CDG und den damit verbundenen Einblicken in die generelle Bedeutung der Proteinglykosylierung sowie an der Entwicklung therapeutischer Strategien für CDG interessiert. Unserer Arbeitsgruppe gelang es in den letzten Jahren die molekularen Ursachen für 10 verschiedene CDG-Typen zu identifizieren und Mausmodelle für PMM2-CDG und SLC35C1-CDG sowie ein Froschmodell für PMM2-CDG zu generieren. Die apparative Ausstattung unseres Labors ermöglicht es uns sowohl die eingehenden Patienten- als auch unsere Forschungsproben umfassend biochemisch, genetisch, zellbiologisch oder histochemisch im eigenen Haus zu analysieren.

Unsere Forschungsprojekte werden durch Sachbeihilfen mehrerer öffentlicher Drittmittelgeber aus Deutschland sowie der Europäischen Union gefördert.

Mitarbeiter

Research group head

  • PD Dr. rer. nat. Christian Thiel

    Focus

    Congenital Disorders of Glycosylation (CDG)/ Funktionsbereich Glykosilierungsstörungen (CDG)


    +49 6221 56-39994

Biology doctoral candidates

  • Lars Beedgen, M.Sc


  • Andreas Hüllen, M.Sc.


  • Anna-Marlen Hutter, M.Sc.


Medical-technical laboratory assistants

  • Virginia Geiger

  • Dorothea Messner-Schmitt

Biotechnological assistant

  • Simone Hengst

Postdoc

  • Dr. rer. nat. Nastassja Himmelreich