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Immunologie und Immuntherapie des Mammakarzinoms

In Zusammenarbeit mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum beschäftigen wir uns seit vielen Jahren mit den immunologischen Interaktionen von Mammakarzinomen und den Zellen des menschlichen Immunsystems.

Wir konnten erstmals nachweisen, dass bei einem hohen Anteil von Patientinnen mit Brustkrebs Immunzellen im Knochenmark existieren, die direkt gegen Brustkrebszellen gerichtet sind. Diese Zellen liegen als sogenannte T-Gedächtniszellen vor, welche immer dann gebildet werden, wenn sie mit einem fremden Antigen (z.B. Krebsantigenen) in Berührung kommen. Jedoch scheinen diese Zellen inaktiv zu sein.

Einmalig in Deutschland konnten wir dabei eine Phase-2-Studie starten, bei der T-Gedächtniszellen bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs reaktiviert werden und dann als sogenannte Tumorantigen-spezifische T-Killerzellen dem Körper der Patientin wieder zugeführt werden. Bei Patientinnen mit tumorspezifischer Immunantwort konnten wir einen signifikanten Überlebensvorteil feststellen. Gleichzeitig konnten wir erstmals eine Therapiestudie mit niedrig-dosiertem, metronomisch applizierten Cyclophosphamid durchführen. Hierbei haben wir eine signifikante Abnahme der immun-suppressiven regulatorischen T-Zellen beobachtet, parallel zu einem deutlichen Anstieg der körpereigenen Immunantwort gegen den Krebs. Im Rahmen dieser rein immun-modulatorischen Therapie beobachteten wir eine signifikante Zunahme an tumorspezifischen T- Zellen und einen Überlebensvorteil der immun-aktiven Patientinnen.

Ziele der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Florian Schütz und Prof. Dr. Christoph Domschke sind vor allem folgende Punkte:

  • Etablierung einer klinisch-relevanten, immun-modulatorischen Therapie beim Mammakarzinom. Grundlage hierzu sind unsere Daten von 2012 zu metronomisch applizierter Therapie mit ‚low-dose cyclophosphamide‘. Schwerpunkt unserer Fragestellung zukünfig ist vor allem die neo-adjuvante Situation: Können wir Frauen im neo-adjuvanten Kampf gegen Krebs helfen mit einer Immun-Unterstützung?
  • Konsequente Fortsetzung der bislang durchgeführten Studien bei metastasierten Mammakarzinompatientinnen mit transferierten Tumorantigen-spezifischen T-Zellen. Hier fehlen große Phase-II- Studien. Wir haben gute Gründe, eine optimale immuntherapeutische Wirkung unserer Behandlung zu erwarten. Eine randomisierte, klinische Studie hat jetzt oberste Priorität.
  • Wir gehen von einem wichtigen Einfluss des Knochenmarks bei Mammakarzinompatientinnen aus. Das Knochenmark ist der Ort, an dem sich Tumorzellen niederlassen können. Wie untersuchen das Knochenmark und wollen dabei klären, warum sich Tumorzellen bei manchen Frauen ausbreiten und bei anderen nicht. Wir wollen wissen, was im Knochenmark passiert! Bei diesen Untersuchungsvorhaben bitten wir Sie um Ihre vertrauensvolle Mitwirkung zu Ihrem und auch dem Wohle zukünftiger Patientinnen.
  • Frauen haben ein geringeres Risiko an Brustkrebs zu erkranken, wenn sie gestillt haben. Werden das Immunsystem bzw. tumorgerichtete Immunantworten durch das Stillen stimuliert? Auch in diesem Zusammenhang möchten wir Sie um Ihre vertrauensvolle Mitarbeit bitten!

Prof. Dr. med. Christoph Domschke

Chefarztstellvertreter Krankenhaus Salem
MIC II
Palliativmedizin, Ärztliches Qualitätsmanagement


Kooperationspartner

Prof. Dr. Stefan Eichmüller (s.eichmueller@dkfz.de)

Dr. Yingzi Ge (y.ge@dkfz.de)

Dr. Anna-Lena Krause (anna-lena.krause@dkfz.de)

Prof. Dr. Jörg Heil (jörg.heil@med.uni-heidelberg.de)

PD Dr. Joachim Rom (joachim.rom@med.uni-heidelberg.de)

Prof. Dr. Markus Wallwiener (markus.wallwiener@med.uni-heidelberg.de)

Dr. Maria Blumenstein (maria.blumenstein@med.uni-heidelberg.de)

Relevante Publikationen

PD-1/PD-L1 Pathway in Breast Cancer.
Schütz F, Stefanovic S, Mayer L, von Au A, Domschke C, Sohn C.
Oncol Res Treat. 2017;40(5):294-297.

Tumor specific regulatory T cells in the bone marrow of breast cancer patients selectively upregulate the emigration receptor S1P1.
Rathinasamy A, Domschke C, Ge Y, Böhm HH, Dettling S, Jansen D, Lasitschka F, Umansky L, Gräler MH, Hartmann J, Herold-Mende C, Schuetz F, Beckhove P.
Cancer Immunol Immunother. 2017 May;66(5):593-603.

Impact of reproductive factors on breast cancer subtypes in postmenopausal women: a retrospective single-center study.
von Au A, Klotzbuecher M, Uhlmann L, Boudewijns M, Michel L, Wallwiener M, Heil J, Golatta M, Rom J, Sohn C, Schneeweiss A, Schuetz F, Domschke C.
Arch Gynecol Obstet. 2017 Apr;295(4):971-978

Patient-reported outcomes (PRO) focused on adverse events (PRO-AEs) in adjuvant and metastatic breast cancer: clinical and translational implications. 
Stefanovic S, Wallwiener M, Karic U, Domschke C, Katic L, Taran FA, Pesic A, Hartkopf A, Hadji P, Teufel M, Schuetz F, Sohn C, Fasching P, Schneeweiss A, Brucker S.
Support Care Cancer. 2016 Oct 17. [Epub ahead of print]. 

Intravenous pamidronate versus oral and intravenous clodronate in bone metastatic breast cancer: a randomized, open-label, non-inferiority Phase III trial.
von Au A, Milloth E, Diel I, Stefanovic S, Hennigs A, Wallwiener M, Heil J, Golatta M, Rom J, Sohn C, Schneeweiss A, Schuetz F, Domschke C.
Onco Targets Ther. 2016 Jul 8;9:4173-80.

Cellular Immune Responses and Immune Escape Mechanisms in Breast Cancer: Determinants of Immunotherapy.
Domschke C, Schneeweiss A, Stefanovic S, Wallwiener M, Heil J, Rom J, Sohn C, Beckhove P, Schuetz F.
Breast Care (Basel). 2016 Apr;11(2):102-7.

Targeted Therapy of HER2-Negative Breast Cancer.
Schütz F, Domschke C, Schneeweiss A.
Oncol Res Treat. 2016;39(3):118-21.

Breast cancer presentation and therapy in migrant versus native German patients: contrasting and convergent data of a retrospective monocentric study.
von Au A, Weiler U, Stefanovic S, Wallwiener M, Heil J, Golatta M, Rom J, Sohn C, Schneeweiss A, Schuetz F, Domschke C
Arch Gynecol Obstet. 2016 Jul;294(1):145-52.

Disseminated Tumor Cells in the Bone Marrow of Patients with Operable Primary Breast Cancer: Prognostic Impact in Immunophenotypic Subgroups and Clinical Implication for Bisphosphonate Treatment.
Stefanovic S, Diel I, Sinn P, Englert S, Hennigs A, Mayer C, Schott S, Wallwiener M, Blumenstein M, Golatta M, Heil J, Rom J, Sohn C, Schneeweiss A, Schuetz F, Domschke C
Ann Surg Oncol. 2016 Mar;23(3):757-66.

Mucin 1-specific B cell immune responses and their impact on overall survival in breast cancer patients
Fremd C*, Stefanovic S*, Beckhove P, Pritsch M, Lim H, Wallwiener M, Heil J, Golatta M, Rom J, Sohn C, Schneeweiss A, Schuetz F, Domschke C   (*equal contribution)
Oncoimmunology. 2015 May; DOI: 10.1080/2162402X.2015.1057387

Adoptive immunotherapy of metastatic breast cancer: present and future.
Stefanovic S, Schuetz F, Sohn C, Beckhove P, Domschke C.
Cancer Metastasis Rev. 2014 Mar;33(1):309-20. Review.

B cell-regulated immune responses in tumor models and cancer patients.
Fremd C, Schuetz F, Sohn C, Beckhove P, Domschke C
Oncoimmunology. 2013 Jul 1;2(7):e25443. Review.

HLA Class II tetramers reveal tissue-specific regulatory T cells that suppress T-cell responses in breast carcinoma patients.
Schmidt H, Ge Y, Hartmann F, Conrad H, Klug F, Nittel S, Bernhard H, Domschke C, Schuetz F, Sohn C, Beckhove P 
Oncoimmunology. 2013 Jun 1;2(6):e24962. Epub 2013 May 15.

Long-term survival after adoptive bone marrow T cell therapy of advanced metastasized breast cancer: follow-up analysis of a clinical pilot trial.
Domschke C, Ge Y, Bernhardt I, Schott S, Keim S, Juenger S, Bucur M, Mayer L, Blumenstein M, Rom J, Heil J, Sohn C, Schneeweiss A, Beckhove P, Schuetz F.
Cancer Immunol Immunother. 2013 Jun;62(6):1053-60. Epub 2013 Apr 18.

Prognostic Value of Disseminated Tumor Cells in the Bone Marrow of Patients with Operable Primary Breast Cancer: A Long-term Follow-up Study.
Domschke C, Diel IJ, Englert S, Kalteisen S, Mayer L, Rom J, Heil J, Sohn C, Schuetz F.
Ann Surg Oncol. 2013 Jun;20(6):1865-71. Epub 2012 Dec 21.

Bone marrow microenvironment in cancer patients: immunological aspects and clinical implications.
Stefanovic S, Schuetz F, Sohn C, Beckhove P, Domschke C.
Cancer Metastasis Rev. 2013 Jun;32(1-2):163-78. Review.

Metronomic cyclophosphamide treatment in metastasized breast cancer patients: immunological effects and clinical outcome.
Ge Y*, Domschke C*, Stoiber N, Schott S, Heil J, Rom J, Blumenstein M, Thum J, Sohn C, Schneeweiss A, Beckhove P, Schuetz F.   (*equal contribution)
Cancer Immunol Immunother. 2012 Mar;61(3):353-62. Epub 2011 Sep 14.

Therapeutic effects of metformin in breast cancer: involvement of the immune system?
Schott S, Bierhaus A, Schuetz F, Beckhove P, Schneeweiss A, Sohn C, Domschke C.
Cancer Immunol Immunother. 2011 Sep;60(9):1221-5. Epub 2011 Jun 17.

Determination of paraneoplastic autoimmune responses by tumor cell biology and intratumoral IFN-alpha/IL-12 in breast cancer patients.
Domschke C, Schuetz F, Ge Y, Rom J, Zorn M, Sinn HP, Marmé F, Schott S, Heil J, Scharf A, Sohn C, Schneeweiss A, Beckhove P.
Cancer Immunol Immunother. 2011 Mar;60(3):401-11. Epub 2010 Dec 14.

Intraoperative bone marrow puncture in breast cancer patients: prospective assessment of adverse side-effects.
Domschke C, Neubrech F, Dick M, Rom J, Beckhove P, Sohn C, Schuetz F, Scharf A.
Breast. 2011 Feb;20(1):62-5.

Effects of distant metastasis and peripheral CA 15-3 on the induction of spontaneous T cell responses in breast cancer patients.
Domschke C, Schuetz F, Sommerfeldt N, Rom J, Scharf A, Sohn C, Schneeweiss A, Beckhove P.
Cancer Immunol Immunother. 2010 Mar;59(3):479-86. Epub 2009 Dec 2.

Intratumoral cytokines and tumor cell biology determine spontaneous breast cancer-specific immune responses and their correlation to prognosis.
Domschke C, Schuetz F, Ge Y, Seibel T, Falk C, Brors B, Vlodavsky I, Sommerfeldt N, Sinn HP, Kühnle MC, Schneeweiss A, Scharf A, Sohn C, Schirrmacher V, Moldenhauer G, Momburg F, Beckhove P.
Cancer Res. 2009 Nov 1;69(21):8420-8. Epub 2009 Oct 20.

The shaping of a polyvalent and highly individual T-cell repertoire in the bone marrow of breast cancer patients.
Sommerfeldt N, Schütz F, Sohn C, Förster J, Schirrmacher V, Beckhove P.
Cancer Res. 2006 Aug 15;66(16):8258-65.

Heparanase: a new metastasis-associated antigen recognized in breast cancer patients by spontaneously induced memory T lymphocytes.
Sommerfeldt N, Beckhove P, Ge Y, Schütz F, Choi C, Bucur M, Domschke C, Sohn C, Schneeweis A, Rom J, Pollmann D, Leucht D, Vlodavsky I, Schirrmacher V.
Cancer Res. 2006 Aug 1;66(15):7716-23.

Specifically activated memory T cell subsets from cancer patients recognize and reject xenotransplanted autologous tumors.
Beckhove P, Feuerer M, Dolenc M, Schuetz F, Choi C, Sommerfeldt N, Schwendemann J, Ehlert K, Altevogt P, Bastert G, Schirrmacher V, Umansky V.
J Clin Invest. 2004 Jul;114(1):67-76.

Bone marrow as a priming site for T-cell responses to blood-borne antigen.
Feuerer M, Beckhove P, Garbi N, Mahnke Y, Limmer A, Hommel M, Hämmerling GJ, Kyewski B, Hamann A, Umansky V, Schirrmacher V.
Nat Med. 2003 Sep;9(9):1151-7. Epub 2003 Aug 10.

Therapy of human tumors in NOD/SCID mice with patient-derived reactivated memory T cells from bone marrow.
Feuerer M, Beckhove P, Bai L, Solomayer EF, Bastert G, Diel IJ, Pedain C, Oberniedermayr M, Schirrmacher V, Umansky V.
Nat Med. 2001 Apr;7(4):452-8.