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POF-Syndrom-genetische Diagnostik

Auf der weiblichen Patienten-Seite wird zur Zeit im Rahmen einer Forschungsstudie die genetische Diagnostik einer Serie von Schlüsselgenen für die Follikulogenese: DAZL, DBX, FOXL2; GDF9, INHa, USP9X, bei Patienten mit idiopathischem POF-Syndrom angeboten. Die Teilnahme an dieser Studie ist für die Patienten kostenlos.

Erstes Ziel dieser Studie ist die Etablierung von POF-Patienten-Subgruppen, um die große symptomatische Heterogenität dieses Krankheitsbildes auch bereits klinisch aufzugliedern.

Eine hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz findet sich bei 5% der Frauen unter 45 Jahren Tritt diese Ovarialinsuffizienz unter 40 Jahren auf, so spricht man definitionsgemäß von einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz, oder POF-Syndrom (premature ovarian failure). Das POF-Syndrom findet sich bei ca. 1% der Frauen unter 40 Jahren, bei Frauen unter 30 Jahren liegt die Häufigkeit bei ca. 1 % (Coulam et al. 1986). Klinisch werden im allgemeinen wiederholte FSH-Spiegel über 40 IE/l für die Diagnose gefordert. Einzelbestimmungen des FSH sind zur Sicherung der Diagnose ungeeignet, da auch bei FSH-Werten über 40 IE/l sich Frauen mit spontaner Erholung der Ovarfunktion finden lassen. Es werden aber auch Formen dem POF-Syndrom zugerechnet, bei denen die primär Follikel nicht ausreichend angelegt waren (primäre Amenorrhoe). Im engeren Sinne sollte diese primäre Ovarialinsuffizienz vom POF-Syndrom in der Anamnese getrennt beschrieben werden.

Die Ursachen für ein POF-Syndrom sind vielfältig. Neben genetischen Faktoren spielen iatrogene Formen durch Ovarchirurgie, Chemotherapie oder Strahlentherapie und Assoziationen mit einer Vielzahl autoimmuner Erkrankungen, Infektionserkrankungen oder Umweltnoxen eine wichtige Rolle . 70-80% der Patientinnen mit einer Galaktosämie zeigen ein POF-Syndrom, das meist kurz nach der Pubertät einsetzt. Ursache ist oft die Störung der Galactose 1-Phosphat Uridyltransferase (GALT) mit den klinischen Zeichen einer verzögerten Wachstumsentwicklung, verringertem IQ und neurologischen Auffälligkeiten.

Mehr als 150 Mutationen im GALT-Gen sind bei Galaktosämie dokumentiert. Ein POF-Syndrom entwickeln meist Patientinnen mit dem Genotyp Q188R/Q188R. Erhöhte Galaktosespiegel sind für die ovarielle Entwicklung in der Fetalzeit toxisch mit einem initialen Abbau der Oogonien. Die Anamnese des idiopathischen POF-Syndroms sollte also neben iatrogenen Maßnahmen und Autoimmunkrankheiten, die zu dem Zustandsbild bei der Patientin geführt haben könnten, auch angeben, ob eine Galaktosämie bei der Patientin vorliegt.

X-Chromosomale Aberrationen und Deletionen bei Patientinnen mit POF-Syndrom sind seit langem bekannt. Klassischerweise wird das Vorliegen einer gonosomalen Monosomie X0 als Ulrich- Turner-Syndrom bezeichnet. Neben der reinen Monosomie sind auch Mosaike (45,X0/46,XX bezw. 45,X0/46,XY) beschrieben. Die klinischen Zeichen umfassen Kleinwuchs, Stigmata wie Pterygium colli sowie eine hypergonadotrope Amenorrhoe mit primärer Ovarialinsuffizienz, d.h. eine Follikulogenese kann praktisch nicht beobachtet werden. Auch die Primärfollikel sind in der Regel nicht mehr vorhanden. Dazu kommt klinisch noch die mangelnde Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale und neurokognitiver Störungen. Bei der Subgruppe der Patientinnen mit 45,X0/46,XY Chromosomensätzen werden meist auch dysgenetische Gonaden diagnostiziert mit dem Risiko der Entwicklung eines Gonadoblastoms. Die Gonaden dieser Patientinnen werden deshalb in der Regel vor der Pubertät entfernt.

POF-Syndrome finden sich in Verbindung mit einer großen Variation autoimmuner Erkrankungen auch beim 47,XXX Karyotyp. Holland (2001) berichtet von einer 17-jährigen Patientin mit TripleX Karyotyp, hypergonadotroper sekundärer Amenorrhoe und idiopathisch zytopenischer Purpura. Generell wird das Auftreten eines vorzeitigen Ovarialversagens bei TripleX mit ca. 37% der Fälle angegeben (Ogata und Matsuo, 1995).

Eine seltene genetisch bedingte faziale Dysmorphie ist das Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus inversus-Syndrom (BPES). BPES kommt in 2 Typen vor. Typ I findet sich nur bei Frauen und ist mit einem POF-Syndrom assoziiert, Typ II beinhaltet ausschließlich die Dysmorphie ohne endokrine Auffälligkeiten. Das BPES kommt entweder spontan oder autosomal dominant vor. Ursächlich sind Mutationen auf Chromosom 3q23. Das mutierte Gen heißt FOXL2. Die Familie der Gene, zu denen FOXL2 zählt, sind für eine Reihe von Entwicklungsprozessen verantwortlich. Eine umfassende Mutationsanalyse des FOXL2 Gens bei Patienten mit BPES Typ I und II als auch bei 30 POF-Patientinnen ohne BPES zeigte bei 67% der BPES-Patienten insgesamt 21 verschiedene Mutationen und eine Mikrodeletion Baere et al. 2001. Bei POF-Patientinnen ohne die klinischen Zeichen des BPES war dagegen keine einzige FOXL2-Mutation nachweisbar. Diese eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation erlaubt es durch eine einfache Augenwinkel-Diagnostik (BPES ja oder nein ?) die Subgruppe von POF-Patientinnen mit FOXL2 Mutation phänotypisch zu unterscheiden. Liegt die, ist eine FOXL2-Mutationsanalyse empfehlenswert. Die Zahl der beschriebenen FOXL2-Mutationen steigt ständig (Harris et al. 2002).

In Anbetracht der in der Regel geringen Mutationsrate im Humangenom (10-5-10-6 pro Nukleotid pro Meiose oder Mitose-Replikation der DNA) ist es von fundamentaler Bedeutung das heutige noch sehr heterogene klinische Bild des POF-Syndroms so weit wie möglich in homogene Subgruppen zu untergliedern. Dazu gehört bei der klinischen Anamnese die sonografische Differentialdiagnostik auf das Vorhandensein, oder die Abwesenheit von Sekundärfollikel und antraler Follikel, die Angabe von Autoimmunkrankheiten, oder einer iatrogenen Vorgeschichte (z.B. Chemotherapie), sowie eine Laparoskopie bei allen Patienten mit idiopathischem POF-Syndrom. Die histologische Auswertung des Ovargewebes sollte dann über die Markierung des Expressionsmusters Keimbahn-spezifischer Gene eine klare Antwort auf die klinisch wichtige Frage einer potentiellen Rest-Follikulogenese im Ovargewebe der Patientin sicher stellen.

Literatur
  • Laml T, Preyer O, Umek W, Hengstschlager M, Hanzal H (2002) Genetic disorders in premature ovarian failure. Hum. Reprod. Update. 8: 483-91. Strowitzki T, Vogt PH (2003) Genetik des Premature-ovarian-failure-syndroms. Gynäkol. Endokrinologie 1: 128-134.
  • Vogt PH (2003) Genetic Disorders of Infertility. In: Cooper DN (ed.); London; Nature Publishing Group. Nature: Encyclopedia of the Human Genome, vol. 3: pp. 458-464.
  • Vogt PH (2004) Molecular genetic of human male infertility: from genes to new therapeutic perspectives. Curr. Pharmac. Design, 10: 471-500.
  • Vogt PH (2005) Azoospermia factor (AZF) in Yq11: towards a molecular understanding of its function for human male fertility and spermatogenesis