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POF Syndrom und humane Follikulogenese

Eine familiäre Häufung des POF ist seit langem bekannt. Je nach Publikation schwanken die Angaben zur familiären Häufung zwischen 4 und 31%. Die Stammbaumanalyse legt eine autosomal dominante oder geschlechtsgebundene Vererbung mit inkompletter Penetranz nahe (van Kasteren et al. 1999)

X-chromosomale Ursachen für POF

Für eine normale Follikulogenese erscheint das Vorliegen von zwei intakten X-Chromosomen erforderlich. Gene, verantwortlich für die Regulierung einer normalen ovariellen Keimzellbildung und Reifung (Follikulogenese) werden deshalb zuerst auf dem X Chromosom erwartet. Frauen mit Turner-Syndrom (45,X0) oder Deletionen in verschiedenen Bereichen des X-Chromosoms haben eine primäre oder sekundäre Amenorrhoe. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass vor allem proximale Regionen auf dem kurzen und dem langen Arm des X-Chromosoms für die ovarielle Funktion wesentlich sind (3X chromosomal regions). Bei Patientinnen mit Translokationen vom X-Chromosom auf ein autosomales Chromosom [t(X;A)] konnte die Region Xq13-q26 neben der FRAXA Region in Xq27 als mögliche POF-Kandidatenregion identifiziert werden. Bei POF-Patientinnen mit verschiedenen Bruchstellen in Xq wurden nur fünfmal die Brüche in intra-gene Abschnitte kartiert, einmal war DAX1 betroffen, einmal das Aminopeptidasegen XPNPEP2 (Prueitt et al. 2002).

Das Auftreten des> kann deshalb auch als chromosomaler Effekt eingestuft werden, da Störungen durch Brüche oder Translokationen in Xp oder Xq die Paarung der Chromosomen und die X-Inaktivierung während der meiotischen Phase der Follikulogenese mit Sicherheit beinträchtigen (Schlessinger et al. 2002).

Das Fragile X-Syndrom  ist eine Erkrankung mit Antizipation, d.h. mit von Generation zu Generation erhöhter Penetranz. Molekulare Grundlage der vollständigen Mutation ist eine ungewöhnlich hohe Anzahl von Repeats des CGG Trinucleotids in der 5‘ Region des FMR1 Gens bei Xq27.3. In der Normalbevölkerung ist diese Zahl der Repeats mit 6 bis 54 Repeats sehr stabil und wird auch stabil vererbt. Bei Betroffenen mit vollständiger Mutation ist die Zahl der Repeats auf mehr als 200 gesteigert. Das FMR1-Gen wird dadurch inaktiviert. Eine Assoziation zum POF-Syndrom ist bei Trägerinnen der sog. Prä-mutation (Anzahl der CGG-Repeats von 60-200) nicht aber der Vollmutation mit mehr als 200 Repeats, wiederholt gefunden worden (Marozzi et al. 2000). Sie wurde mit einer Prävalenz von 6% diagnostiziert (CI 95% 3-11%). In einer Multizenter-Studie wurden bei 16% von 395 Frauen mit FRAXA-Prä-mutation auch ein POF-Syndrom vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert (Allingham-Hawkins et al. 1999) und (Sherman 2000) gibt das POF-Risiko für Prä-Mutationsträgerinnen mit 21% an im Vergleich zu 1% in der Normalbevölkerung. Weitere Studien sind in einem Review zusammengefasst (Strowitzki & Vogt, 2003). Es ist noch ungeklärt, wie die molekulargenetische Veränderung der Prämutation des FMR-1 Gens für das Auftreten des POF-Syndroms verantwortlich ist. Vermutet wird eine erhöhte Transkriptionsrate, die tatsächlich bei FMR-1-Genen mit verlängerten CGG-Repeat regelmässig gefunden wird (Allen et al. 2004) . Ein „Imprinting“ paternal oder maternal vererbter Prä-mutationen kann auch nicht ausgeschlossen werden (Hundscheid et al. 2000) bzw. (Machado et al. 2002).

 

Autosomale Ursachen für POF

Neben den Follikulogenese Genen des X Chromosoms sind eine Vielzahl weiterer autosomaler Gene, ebenfalls Schlüsselgene für die verschiedenen Phasen der Follikulogenese. Die verschiedenen Phasen der Follikelreifung werden als „primordale, primäre, sekundäre, und tertiäre bezw. prä-antrale Phase definiert (Matzuk, M. 2002). Die Dysfunktion eines Schlüsselgens blockiert in der Regel die Reifung des Follikels von einer dieser Phasen in die nächste. Zu diesen Schlüsselgenen gehört das BMP15, DAZL, DBX und USP9X Gen in der primordalen Phase, das FOXL2 und GDF9 Gen in der sekundären Phase und das Inhibin (INH) a und FSH Gen in der prä-antralen Phase. Die Funktion von FSH und Inhibin wird in der Follikulogenese über ihre Rezeptoren (FSH-R und BetaGlycan) in der prä-antralen Phase erkennbar. Die endokrinen Regelkreise zur Steuerung der ovariellen Keimzell-Bildung werden durch FSH induziert, und die Produktion der verschiedenen Sexualsteroide angeregt.

Mutationen assoziiert mit POF-Syndrom

Obwohl mit Sicherheit prognostiziert werden kann, dass Mutationen in den Schlüsselgenen zum POF-Syndrom führen, steckt ihre molekulargenetische Analyse in der genomischen DNA von POF-Patientinnen -wegen der grossen klinischen Heterogenität des Syndroms- noch in den Kinderschuhen. Auch die Analyse der Expressionsprofile (von RNA und Proteinen) der betreffenden Follikelgene direkt in humanem Ovargewebe wird nur sporadisch durchgeführt. Defekte des FSH-Rezeptorgens, die bei Frauen zu einer vorzeitigen hypergonadotropen Amenorrhoe führten wurden in Finnland beschrieben (Aittomaki et al. 1995). Über Sequenzanalyse konnte eine Punktmutation in Exon 7 des FSHR-Gens (566C®T) festgestellt werden. Außerhalb dieser finnischen Population konnte diese oder andere FSHR-Mutationen in Zusammenhang mit einem POF-Syndrom aber nicht bestätigt werden. Insgesamt ist die FSHR-Mutation heute als sehr seltene Ursache des POF-Syndroms einzustufen. Mutationen des FSH-ß-Gens selbst sind bislang bei POF-Patientinnen nicht gefunden worden.

Für das INHa Gen wurde bei der Untersuchung von 43 POF-Patientinnen eine 1032C®T Variante und bei drei eine 769G®A Missense-Mutation (Ala-Thr) in Exon 2 des Gens gefunden (Shelling et al. 2000). Da dieser Aminosäure-Austausch fünf Aminosäuren vor dem ersten konservierten Cystein der Peptid-Domäne mit Receptorbindungsfunktion kartiert, ist ein kausaler Effekt auf die Funktion des Inhibins in der Follikulogenese sehr wahrscheinlich. Dafür spricht auch die Tatsache, dass diese Missense-Mutation wiederholt mit deutlich höherer Frequenz bei POF-Patientinnen (4-7%) und nur einmal in einem Kollektiv von 150 Frauen mit normaler Follikulogenese diagnostiziert wurde (Marozzi et al. 2002).

Allerdings konnte in einer eigenen Laborstudie mit 80 POF-Patienten und 40 Frauen mit normaler Menopause eine Assoziation der INH-Sequenzvariante 769G®A mit dem POF-Syndrom bisher nicht bestätigt werden.

Mutationen im FOXL2 Gen sind nicht nur mit dem POF-Syndrom assoziiert, sondern auch mit dem Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus inversus-Syndrom (BPES) Typ I . FOXL2 gehört zur Familie der FORKHEAD-Transkriptionsfaktoren, die an verschiedenen embryonalen Entwicklungsprozessen beteiligt sind. ( De Baere et al. 2002) fand bei 67% der BPES-Patienten insgesamt 21 verschiedene Mutationen und eine Mikrodeletion im FOXL2 Gen. Die Zahl der beschriebenen FOXL2-Mutationen steigt ständig (vgl. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=605597).

Im Schwerpunkt unseres Forschungsinteresses steht hier zur Zeit das Studium der Expressionsprofile der Schlüsselgene in den verschiedenen Keimzell-Phasen im Vergleich mit den Expressionsprofilen der gleichen Gene in Granulosazellen und in Leukozyten mit dem Ziel der Etablierung erster molekular- und cyto-genetischer Diagnostikverfahren für Patientinnen mit potentiell genetisch bedingtem POF-Syndrom.

Weiterführende Literatur

Fassnacht W. et al. (2006)
Permature Ovarian Failure (POF) syndrome: Towards the molecular clinical analysis of its genetic complexity.
Curr. Med. Chemistry, 13: 1397-1410.

Laml T. et al. (2002)
Genetic disorders in premature ovarian failure.
Hum. Reprod. Update. 8: 483-91.

Strowitzki T, Vogt PH (2003)
Genetik des Premature-ovarian-failure-syndroms.
Gynäkol. Endokrinologie 1: 128-134.

Vogt PH (2003)
Genetic Disorders of Infertility. In: Cooper DN (ed.); London; Nature Publishing Group.
Nature: Encyclopedia of the Human Genome, vol. 3: pp. 458-464.