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AZF-Locus in Yq11

Auf der männlichen Seite ist unser wissenschaftliche Fokus die funktionelle Analyse der Y Gene in den drei AZoospermie Faktor (AZF) Loci: AZFa, AZFb, und AZFc auf dem langen Arm des Y Chromosoms (AZFabc-Definition). Die meisten Patienten mit einer Deletion in einer der drei AZF-Regionen haben keine reifen Spermatozoen in ihrer Samenflüssigkeit und besitzen damit eine Azoospermie. Nur bei Männern mit AZFc Deletionen werden manchmal noch Spermatozoen gefunden. Ihre Zahl ist allerdings im Ejakulat sehr gering (< 5 Millionen pro ml) und sie haben in der Regel eine schlechte Beweglichkeit und Morphologie (OAT Syndrom), die meist nicht ausreicht, um eine Befruchtung auf natürlichem Wege sicher zu stellen.

AZF Deletionen sind heute bekannt als die weltweit häufigste genetisch bedingte Ursache männlicher Infertilität !!!

Für die Mutationsrate in der westlichen männlichen Bevölkerung wurde aus dem eigenen Patientenkollektiv mit jetzt mehr als 1000 Patienten das Verhältnis 1:10.000 berechnet. Daraus ergibt sich für infertile Patienten mit der Diagnose „Nicht-obstruktive idiopathische Azoospermie“ eine Mutationsrate von mehr als 10% in einem der drei AZF Loci. 16 Y Gene mit Protein-Expression im Hodengewebe wurden in diese drei AZF-Loci kartiert (AZF-Y-Gene). Sie haben eine weitere Genkopie entweder auf dem X Chromosom (in AZFa und AZFb), oder einem Autosom und sind in mehreren Kopien auf dem Y Chromosom vorhanden (AZFb und AZFc).

Nachdem die Sequenz des humanen Y Chromosoms) jetzt vollständig publiziert ist) wurde nicht nur der molekulare Ursprung für die genetische Komplexität der verschiedenen AZF Loci verständlich (16 AZF Gene), sondern auch die Ursachen für die Instabilität und Heterogenität insbesondere des AZFc Locus im distalen Bereich des langen Y Chromosomenarms.. Intrachromosomale Rekombinationen zwischen Sequenz-homologen langen repetitiven Sequenzblöcken sogenannten Amplicons in palindromischen Strukturen tragen zur heutigen Stabilität des humanen Y Chromosoms bei. Allerdings stellen sie aber auch die molekulare Ursache für die häufig auftretenden Deletionen und Umstrukturierungen im distalen Bereich von Yq11 dar (AZFc-recomb). Das humane Y Chromosom ist also strukturell sehr dynamisch und hat sich während der Evolution und Wanderung der verschiedenen menschlichen Populationen in Eurasien und Amerika wiederholt verändert.

Diese Veränderungen konnten nun mit Hilfe einer grossen Zahl sogenannter binärer Y-DNA-Polymorphismen (RFLP und SNPs) in 153 Y-Haplogruppen unterteilt und einem einzigen Stammbaum zugeordnet werden (Y-phylogeny). Die jetzt publizierte humane Y Sequenz  ist danach der Y-Haplogruppe R zu zu ordnen, ein Y Chromosom welches insbesondere in Amerika und Europa mit verschiedenen untergeordneten Subtypen zu finden ist. Die weltweite Verteilung der 18 verschiedenen Y-Hauptgruppen (A bis R) spiegelt eindrucksvoll auch die verschiedenen Wanderungsrichtungen des Homo sapiens während seiner 5 Millionen Jahre Geschichte wieder (Y-Worldwide-pedigree). Die Anzahl der Y-Gene in den verschiedenen AZF Loci insbesondere in AZFb und AZFc ist somit bei Männern aus verschiedenen Populationen vermutlich oft variabel.

Im Rahmen der AZF-Forschungsprojekte im Labor werden insbesondere die Struktur und Funktion der AZFa-Gene: DBY, USP9Y und UTY und ihrer funktions-homologen Genkopien auf dem X Chromosom (DBX, USPX, UTX) studiert, sowie die Expression der BPY2, CDY1 und DAZ-Genfamilien in AZFc. Dabei steht die Untersuchung der Funktion dieser Gene in den verschiedenen Keimzellen im Vordergrund unseres Forschungsinteresses. Die damit verbundenen klinischen Syndrome (SCO bei AZFa-Deletionen; OAT bei AZFc-Deletionen) lassen den Schluß zu, daß AZFa Gene vor allem vor der Meiose, AZFc Gene vor allem nach der Meiose für die Human-Spermatogenese wichtig sind.

Diese Vorstellung konnte jetzt für das DBY Gen in AZFa experimentell bestätigt werden. Im Gegensatz zu seiner funktions-homologen X-Kopie, DBX, welches in allen Humangeweben als RNA wie Protein exprimiert wird, wurde die Expression des DBY Proteins nur in den Spermatogonien der männlichen Keimbahn nachgewiesen. DBX Protein wurde nur in Spermatiden entdeckt (DBY-prot-ISH). Dies erklärt, dass die Deletion von DBY bei Männern mit AZFa Deletion nicht durch die Expression von DBX komplementiert werden kann.

Weiterführende Literatur

Jobling MA and Tyler-Smith C (2003)
The human Y chromosome: an evolutionary marker comes of age.
Nat. Rev. Genet. 4, 598-612.

Vogt PH (2004)
Molecular genetic of human male infertility: from genes to new therapeutic perspectives.
Curr. Pharmac. Design, 10: 471-500.

Vogt PH (2005a)
Azoospermia factor (AZF) in Yq11: towards a molecular understanding of its function for human male fertility and spermatogenesis.
Reprod. BioMedicine Online, 10: 81-93.

Vogt PH (2005b)
AZF deletions and Y chromosomal haplogroups: history and update based in sequence.
Hum. Reprod. Update 11: 319-336.