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Gonadoblastom Risiko bei Frauen mit dysgenetischen Gonaden

Der Chromosomensatz von Patienten mit gemischter Gonaden-Dysgenesie hat oft einen Mosaik-Karyotyp mit Bezug auf die Geschlechtschromosomen X und Y in den Leukozyten. Daraus lässt sich schliessen, dass wohl insbesondere diese Chromosomen Gene tragen, die nach der Expression des geschlechtsbestimmenden Faktors SRY (Sex Region Y) auf dem Y Chromosom, bereits im embryonalen Gonadengewebe und in den embryonalen Keimzellen von Mann und Frau aktiv sind und zur Stabilisierung der weiblichen bzw. männlichen „Signalwege“ für die geschlechtsspezifische Gonadenentwicklung beitragen. Die molekularen Bausteine dieser Signal-Wege sind nur wenig bekannt und die genetische Kontrolle ihrer spezifischen Expression in nur bestimmten embryonalen Entwicklungsphasen ist weitgehend unbekannt. Aus dem variablen Erscheinungsbild der verschiedenen Gonaden-Dysgenesien lässt sich aber schliessen, dass diese Signalwege in interaktive Netzwerke eingebettet sind, die vermutlich meta-stabil sind.

Diese Vorstellung wird unterstützt durch die Tatsache, das Gonadentumore bestehend aus Keimzellen und den umgebenden Somazellen (d.h. Gonadoblastome, Dysgerminome, Seminome) fast ausschliesslich (zu 96%) in den dysgenetischen Gonaden von Patienten mit einem 46,XY Karyotyp zu finden sind (Verp & Simpson, 1987; in: Cancer Genet. Cytogenet. 25: 191ff). Das Risiko für die Bildung eines Gonadoblastoms bei Frauen mit dysgenetischen Gonaden und einem Y Chromosom im Chromosomensatz wird in der Literatur mit über 30% angegeben. In der Klinik wird diesen Patienten in der Regel deshalb prophylaktisch eine Gonadektomie vor der Pubertät empfohlen.

Dabei stellt sich aber nun die Frage, ob tatsächlich die pure Anwesenheit des Y-Chromosoms im Karyotyp der Patientin ausreicht, ihr dieses hohe Gonadoblastom-Risiko zu bescheinigen, oder ob es nicht eher von der genetischen Aktivität eines oder mehrer Y-Gene im Gonadoblastoma Locus auf diesem Chromosom (GBY) abhängt, dass sich diese Tumorzellen entwickeln. Der GBY Locus überlappt im proximalen Bereich des Y Chromosoms mit dem AZFa Locus und TSPY auf dem kurzen Y-Arm.

Interessanterweise haben die AZFa-Gene, wie auch TSPY, eine Genkopie auf dem X-Chromosom mit hoher Sequenzhomologie: USP9X, DBX, UTX und TSPX. Es ist bisher unbekannt, wie und wo die Expression dieser GBY Kandidatengene im regulatorischen Netzwerk der Gonadenentwicklung „downstream“ von SRY funktionell eingebettet ist. Sicher ist bisher nur die Expression von TSPY und DBY in Gonadoblastom-Zellen mit Y Chromosom und die Expression der AZFa Gene in männlichen Somazellen der frühen Gonadenentwicklung (z. B. Sertolizellen).

Im Rahmen des Lübecker Forschungs-Netzwerks “DSD/Intersexualität“  im BMBF-Förderschwerpunkt „Seltene Erkrankungen“ des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF)  wurde im Universitätsklinikum Heidelberg ein diagnostisches Netzwerk für die kontinuierliche ärztliche Begleitung von Kindern, Jugendlichen und Frauen mit dysgenetischen Gonaden zwischen der Sektion der Pädiatrischen Endokrinologie und Diabetologie der Kinderklinik  und der Hormonambulanz der Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen der Frauenklinik (siehe Spezialsprechstunde „Kinder und Jugendendokrinologie“  mit dem molekulargenetischen Forschungslabor unserer Sektion etabliert. Im Rahmen dieser Netzwerk-Studie soll bei allen Patienten  mit dysgenetischen Gonaden und Y Chromosom in den Leukozytenkernen (DSD-Y Subgruppe) das tatsächliche Risiko der Entwicklung von Gonadoblastomen und Dysgerminomen im Gonadengewebe über eine diagnostische Expressionsanalyse der sogenannten GBY-Kandidatengene in diesem Gewebe, mit und ohne Tumorzellen, experimentell evaluiert werden. Eine entsprechende GBY-Expressionsanalyse in den Leukozyten der gleichen Patientengruppe wird parallel durchgeführt, um den potentiellen Nutzen dieser leicht zugänglichen Blutzellen für eine zukünftige klinische Gonadoblastom-Risikodiagnostik -bereits aus einer Blutprobe und vor der geplanten Gonadotektomie- kritisch zu überprüfen. Werden signifikant unterschiedliche Expressionsprofile eines GBY Kandidatengens im Gonadengewebe einer Frau, mit und ohne Gonadoblastom, gefunden und auch in den Leukozyten der betreffenden Patientin reproduziert, kann dieser Befund in Zukunft für die Klinik als molekularer „Biomarker“ für eine deutlich verbesserte Prognose des tatsächlichen Gonadoblastom-Risikos in der klinisch heterogenen Gruppe der DSD-Y Patienten etabliert werden. Eine Entfernung der Keimdrüsen durch einen operativen Eingriff würde dann oft überflüssig.