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Forschungsprojekt des Tumorzentrums Heidelberg/Mannheim

Prof. Dr. sc. hum. Anna Jauch

Institut für Humangenetik
INF 366, 69120 Heidelberg, Tel.: +49 (0)6221-56-5407

Prof. Dr. rer. nat. Petra Boukamp

DKFZ, Abteilung Genetik des Hautcarcinogenes
INF 280, 69120 Heidelberg, Tel.: +49 (0)6221-424-516

Identifizierung einer für die Hautcarcinogenese neuen und relevanten genetischen Aberration und deren potentieller Entstehungsmodus

Hintergrund: Basalzell- (BCC)- und Plattenepithelcarcinome (SCC) der Haut sind weltweit die häufigsten Tumore mit kontinuierlich steigender Inzidenz. Dennoch ist das Wissen über die genetischen Grundlagen speziell der SCCs begrenzt. Zwar werden durch UV-B Strahlung Mutationen in relevanten Genen (p53-Tumorsuppressorgen und ras-Onkogen) induziert, über den Entstehungsmodus des typischerweise sehr komplexen Karyotyps ist aber noch wenig bekannt, nur dass dem humanen Papillomvirus (HPV) eine gewisse Beteiligung zugeschrieben wird. Wir haben nun Hinweise, dass in SCCs häufig ein Zugewinn von Chromosom 11q vorliegt. Diese genetische Veränderung konnte in unserem experimentellen HaCaT Haut-Carcinogenese-Modell durch erhöhte Temperatur induziert werden und führte dort zur tumorigenen Transformation. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass es unter gewissen Bedingungen zu Veränderungen der Telomerorganisation im dreidimensionalen Zellkern kommt. Die sonst streng isoliert liegenden Telomere bildeten Aggregate (TA), wodurch Chromosomenaberrationen entstanden.

Ziele: Das Ziel dieses vom Tumorzentrum Mannheim/Heidelberg geförderten Projekts ist es, die Rolle des Chromosoms 11q in Hautcarcinomen weiter zu charakterisieren und zu ermitteln, ob TAs an der Entstehung von Chromosomenaberrationen (11q Zugewinn) in Hautcarcinomen beteiligt sind und ob sich somit der Nachweis von TAs als diagnostischer Marker für genomische Instabilität auch für die klinische Anwendung eignet.

Vorgehen: Einerseits soll der relevante 11q Bereich durch vergleichende genomische Hybridisierung (CGH) definiert werden. Andererseits soll geklärt werden, ob in Tumoren mit 11q Zugewinn TAs vorliegen und ob in experimentell induzierten TAs Chromosom 11 häufiger als andere Chromosomen involviert ist. 

 

Ausgewählte Publikationen

  1. Leufke C, Leykauf J, Krunic D, Jauch A, Holtgreve-Grez H, Böhm-Steuer B, Bröcker EB, Mauch C, Utikal J, Hartschuh W, Purdie KJ, Boukamp P (2013). The telomere profile distinguishes two classes of genetically distinct cutaneous squamous cell carcinomas. Oncogene 33(27):3506-18.
  2. Boukamp P, Mirancea N. (2007). Telomeres rather than telomerase a key target for anti-cancer therapy? Exp Dermatol 16:71-9.
  3. Crabbe L, Jauch A, Naeger CM, Holtgreve-Grez H, Karlseder J. (2007):Telomere dysfunction as a cause of genomic instability in Werner syndrome. Proc Natl Acad Sci USA, 104:2205-2210.
  4. Burnworth B, Popp S, Stark HJ, Steinkraus V, Brocker EB, Hartschuh W, Birek C, Boukamp P. (2006): Gain of 11q/cyclin D1 overexpression is an essential early step in skin cancer development and causes abnormal tissue organization and differentiation. Oncogene 25:4399-412.
  5. Burnworth B, Arendt S, Muffler S, Steinkraus V, Brocker EB, Birek C, Hartschuh W, Jauch A, Boukamp P. (2006). The multi-step process of human skin carcinogenesis: A role for p53, cyclin D1, hTERT, p16, and TSP-1.Eur J Cell Biol. Dec 30
  6. Boukamp P, Popp S, Krunic D. (2005): Telomere-dependent chromosomal instability. J Investig Dermatol Symp Proc 10:89-94.
  7. Louis SF, Vermolen BJ, Garini Y, Young IT, Guffei A, Lichtensztejn Z, Kuttler F, Chuang TC, Moshir S, Mougey V, Chuang AY, Kerr PD, Fest T, Boukamp P, Mai S. (2005): c-Myc induces chromosomal rearrangements through telomere and chromosome remodeling in the interphase nucleus. Proc Natl Acad Sci U S A 102:9613-8.
  8. Ermler S, Krunic D, Knoch TA, Moshir S, Mai S, Greulich-Bode KM, Boukamp P. (2004):  Cell cycle-dependent 3D distribution of telomeres and telomere repeat-binding factor 2 (TRF2) in HaCaT and HaCaT-myc cells. Eur J Biol 83:681-690.
  9. Chuang TC, Moshir S, Garini Y, Chuang AY, Young IT, Vermolen B, van den Doel R, Mougey V, Perrin M, Braun M, Kerr PD, Fest T, Boukamp P, Mai S. (2004): The three-dimensional organization of telomeres in the nucleus of mammalian cells. BMC Biol 2:12.
  10. Popp S, Waltering S, Herbst C, Moll I, Boukamp P. (2002): UV-B-type mutations and chromosomal imbalances indicate common pathways for the development of Merkel and skin squamous cell carcinomas. Int J Cancer 99:352-60.
  11. Popp S, Waltering S, Holtgreve-Grez H, Jauch A, Proby C, Leigh IM, Boukamp P. (2000): Genetic characterization of a human skin carcinoma progression model: from primary tumor to metastasis. J Invest Dermatol 115:1095-103.