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Forschungsthemen

Genetik des Lungenhochdrucks

In Zusammenarbeit mit Herrn Prof. Dr. med. Grünig aus der Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg, arbeiten wir an der Identifizierung genetischer Ursachen für den Lungenhochdruck, die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH).
PAH ist eine seltene Erkrankung und ist durch einen erhöhten pulmonal-arteriellen Mitteldruck von ≥ 25 mmHg und einem Kapillardruck von ≤ 15 mmHg charakterisiert. Es kommt zu einem Gefäßumbau, insbesondere der kleinen Pulmonalarteriolen, der zu einem erhöhten Flusswiderstand mit folgender Rechtsherzbelastung führt. Bei der pulmonal-veno-okklusiven Erkrankung (PVOD) sind primär die pulmonalen Venolen betroffen. Diese Erkrankung wird als Nebengruppe der PAH klassifiziert und kann ebenfalls durch Gendefekte bedingt sein. PAH kann familiär, sporadisch, durch Medikamente/Toxine verursacht oder im Zusammenhang mit weiteren Erkrankungen auftreten. Z.B. entwickeln Morbus Osler Patienten oft im späteren Verlauf eine PAH.
Bei der Mehrzahl der Patienten mit familiärer PAH werden autosomal dominante, heterozygote pathogene Varianten im BMPR2-Gen identifiziert. Bei Patienten mit sporadischer, idiopathischer PAH (nicht familiär) werden pathogene Varianten im BMPR2-Gen bei nur ca. 15% der Fälle nachgewiesen. Neben pathogene Varianten im BMPR2-Gen kommen noch andere für die Erkrankung verantwortliche Gene in Betracht (Gräf et al. 2018, Nat Commun 9:1416). Einige Gene können nicht nur bei PAH-Patienten pathogene Varianten aufweisen, sondern auch bei PVOD- oder Morbus Osler Patienten. Bei der familiären Form der PVOD werden bei ca. 99% der Patienten autosomal rezessive, homozygote oder compound heterozygote pathogene Varianten im Gen EIF2AK4 identifiziert, sowie bei ca. 10% der sporadischen PVOD-Fälle (Eyries et al. 2014, Nat Genet 46:65-9). Bei Morbus Osler Patienten sind primär die Gene ACVRL1 (Activin A receptor type II-like 1) und ENG (Endoglin) betroffen.
Um alle bekannten PAH-Gene zu untersuchen erfolgt die genetische Diagnostik mittels eines Next Generation Sequencing basierten Gen-Panels, welches wir zum Patent angemeldet haben.
Die Penetranz der pathogenen Varianten ist sehr variabel und die Faktoren, die einen Einfluss auf die Penetranz haben, sind weitestgehend unbekannt. In dieser Forschungskooperation ist daher ein Schwerpunkt weitere (genetische) Ursachen zu identifizieren, die die Penetranz der Erkrankung beeinflussen können (Eichstaedt et al. Respir Res 17:141). Ein weiterer Schwerpunkt ist die Beschreibung neuer PAH Gene, wie z.B. das 2017 entdeckte KLF2-Gen (Eichstaedt et al. Clin Sci 131:689-698).

Kooperationspartner:

Prof. Dr. med Ekkehard Grünig, Zentrum für Pulmonale Hypertonie, Thoraxklinik gGmbH am Universitätsklinikum Heidelberg

Dr. sc. hum. Christine Fischer, AG Genetische Epidemiologie/Biostatistik, Institut für Humangenetik

Mitarbeiter:
PD Dr. Christina A. Eichstaedt
Nina Wagenmann
Verena Wahl
Iris Sommer-Ort
Elke Strohmaier
Nina Litters

 

Chromosomale Imbalancen bei der AL-Amyloidose

In Zusammenarbeit mit dem Projektleiters des GERAMY-Projekts PD Dr. med. Schönland arbeiten wir am BMBF—Teilprojekt 2 an der genetischen Analyse von monoklonalen Plasmazellen, um das Verständnis der Amyloidogenese und Prognose der AL Amyloidose zu verbessern.

Bei der systemische Leichtketten (AL)-Amyloidose handelt es sich um eine maligne Plasmazellerkrankung im Knochenmark. Die malignen Plasmazellen produzieren fehlgebildete Eiweiße, die namensgebenden Leichtketten, und geben diese ins Blut ab. Mit der Zeit lagert sich immer mehr dieses Eiweißsmoleküle als sogenanntes Amyloid in verschiedenen Organen ab und schädigt diese nachhaltig.

Genomische Veränderungen sind in den letzten Jahren verstärkt als wesentliche pathogenetische, prognostische und die Therapie beeinflussende Faktoren anderer Plasmazellerkrankungen, wie des Multiplen Myeloms (MM) erkannt worden. Bei der AL Amyloidose ist die pathogenetische Rolle chromosomaler Aberrationen nicht ausreichend adressiert worden. Es gibt Hinweise, dass die Translokation t(11;14) einen negativen prognostischen Faktor darstellt. Kenntnisse über genomische Veränderungen sind bei der AL Amyloidose allerdings auf Interphase-FISH Analysen beschränkt.

Um das Verständnis der Amyloid-Bildung sowie die Prognose der Leichtketten-Amyloidose zu verbessern, werden chromosomale Aberrationen mit hochauflösender, genomweiter Array-CGH und komplementierender Interphase-FISH Analyse untersucht. Das Ziel dabei ist das Erkennen derjenigen genomischen Veränderungen, die eine Korrelation mit dem Ansprechen auf Chemotherapie sowie einer positiven Prognose für den Krankheitsverlauf zeigen.

Nationaler Forschungsverbund

GERAMY - Deutsches Konsortium für die systemische Leichtketten-Amyloidose – BMBF (Projektleitung: PD Dr. med. Stefan Schönland, Innere Medizin V, Universitätsklinik Heidelberg)–

Teilprojekt 2 Genetische Analyse von monoklonalen Plasmazellen, um das Verständnis der Amyloidogenese und Prognose der AL Amyloidose zu verbessern

Projektleitung GERAMY:

PD Dr. med. Stefan Schönland, Innere Medizin V, Amyloidose-Zentrum, Universitätsklinikum Heidelberg

Projektleitung - Teilprojekt 2:

Prof. Dr. sc. hum. Anna Jauch, Institut für Humangenetik

Mit-Antragsteller – Teilprojekt 2:

Dr. rer. nat. Katrin Hinderhofer, Institut für Humangenetik

Dr. phil. nat. Rolf Köhler, Institut für Humangenetik

Mitarbeiter (Array-Analytik):

Evelyn Fey

Nina Litters

Genetik des Morbus Fabry im Kindesalter

Unter der Leitung von Herrn PD Dr. Dr. Ries (Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinik Heidelberg) wird in einer Multizentrischen Screeningsstudie die Häufigkeit einer seltenen, angeborenen Stoffwechselerkrankung, dem Morbus Fabry, untersucht. Morbus F Patienten leiden häufig unter wiederkehrenden Bauchschmerzen oder Schmerzen in den Gliedern. Später im Verlauf können Herz und Nieren geschädigt werden und Schlaganfälle auftreten, so dass die Früherkennung wichtig ist. Die Krankheit ist mit einer Enzymersatztherapie behandelbar. In dieser Kooperation sind wir das Referenzlabor für die molekulargenetische Untersuchungen der weiblichen Studienpatienten mit rheumatologischen Beschwerden oder Bauchschmerzen. Bei ihnen führen wir eine molekulargenetische Untersuchung des auf dem X-Chromosom liegenden GLA-Gens durch. Für männliche Patienten besteht die Möglichkeit einer direkten biochemischen Analyse. Diese werden im Stoffwechselzentrum (Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinik Heidelberg) analysiert.

Hauptantragsteller:

PD Markus Ries, MD PhD MHSc FCP, Morbus Fabry Studie, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinik Heidelberg

Mitarbeiter:

Anke Gerhardt

Nina Litters

Repeat Expansion am FMR1-Lokus: Prämature Ovarialinsuffizienz

In Kooperation mit Herrn Prof. Dr. rer. nat. Vogt (Sektion Molekulare Genetik und Fertilitätstörungen, Frauenklinik, Universitätsklinik Heidelberg) suchen wir nach genetischen Ursachen für die Infertilität bei Frauen. In unserem Institut führen wir hierzu Southern-Blot und PCR-Analysen am FMR1-Lokus durch.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. rer. nat. Peter H. Vogt

Dr. med. Julia Rehnitz

Birgitta Messmer

Sektion Molekulare Genetik und Fertilitätstörungen, Frauenklinik, Universitätsklinik Heidelberg

 

Mitarbeiter:

Dr. rer. nat. Ulrike Barth

Birgit Hanel

Repeat Expansion am FMR1-Lokus: Fragiles X-Syndrom

Trinukleotidrepeatexpansionen im Genom können neurologische Erkrankungen wie zum Beispiel das Fragile-X-Syndrom verursachen. Die zugrundeliegenden Mechanismen dieser Expansionen am FMR1-Lokus sind derzeit noch weitestgehend unklar. In situ Untersuchungen des Chromatins im Zellkern sind daher notwendig, um die supra-molekularen Mechanismen in Einzelzellen besser zu verstehen.  Mittels einer „super-resolution localization microscopy” (Spectral Position Determination Microscopy; SPDM) in Verbindung mit “nano-probing” unter Verwendung von COMBO-FISH (COMBinatorial Oligonucleotide FISH) sind Einblicke in die Nanoarchitektur des Genoms möglich. Diese Untersuchungen werden am Kirchoff-Institut durchgeführt. Die daraus gewonnen Ergebnisse zur Repeatlänge werden mit den Southern-Blot Analysen aus dem Labor für Molekulargenetische Diagnostik abgeglichen.

Exzellenzinitiative II / Zukunftskonzept / Innovationsfonds FRONTIER:

Optical Sequencing of Fragile X-Syndrome Associated Repeat Expansion DNA Units in Intact Cell Nuclei by means of COM-BO-FISH and Localization Nanoscopy  PDF

 

Antragsteller:

Prof. Dr. rer. nat. Michael Hausmann, Kirchhoff-Institut, Universität Heidelberg

Dr. rer. nat. Katrin Hinderhofer, Institut für Humangenetik

 

Mitarbeiter:

Evelyn Fey

Birgit Hanel

 

 

 

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