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Forschung

Abteilung für Humangenetik

Molekulare Diagnostik bei familiären Krebserkrankungen

Verantwortlicher Projektleiter:

Prof. Dr. med. Christian Schaaf

Laborleitung:

Dr. rer. nat. Christian Sutter

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Die günstigeren Heilungsaussichten sind das Ergebnis neuer Therapien, insbesondere aber besserer Möglichkeiten der Früherkennung. In Deutschland gibt es jährlich etwa 40.000 Neuerkrankungen. Im Durchschnitt erkrankt jede 10. Frau im Verlauf des Lebens an Brustkrebs. Etwa 5% der Brusttumoren sind erblich bedingt, wobei zu 25% genetische Veränderungen in den hochpenetranten Genen BRCA1 und BRCA2 ursächlich beteiligt sind. Die restlichen Fälle lassen sich durch Kombinationen von Varianten niederpenetranter Suszeptibilitätsgene erklären.

Gegenstand aktueller Forschung ist die Identifizierung weiterer niederpenetranter Suszeptibilitätsgene in BRCA1/ BRCA2-mutationsnegativen Brustkrebsfamilien sowie das Krankheitsgeschehen modifizierender Gene in Brustkrebsfamilien mit nachgewiesener BRCA1/ BRCA2 Keimbahnmutation. 

1. CCPRB (Cancer Control using Population-based Registries and Biobanks)

Work Package JER-2 (Genetic Epidemiology of Cancer, EU-Projekt), Laufzeit: bis 31.05.09

Mithilfe epidemiologischer Ansätze im Rahmen unserer Forschungskooperation mit Prof. Hemminki und PD Dr. B. Burwinkel, DKFZ Heidelberg, sollen krebsassoziierte Gene  für familiären Brustkrebs identifiziert werden.Dies geschieht auf der Grundlage von in der humangenetischen Molekulardiagnostik sorgfältig vordefinierten Kollektiven von Patientenproben, bei denen BRCA1/ BRCA2-Mutationen ausgeschlossen wurden (Hoch- und Niederrisikogruppen für familiären Brustkrebs).  Die entsprechenden DNA-Proben werden dann vom Institut für Humangenetik für die Identifizierung risikoassoziierter Niederpenetranzgene mit SNP-Mikroarrays in Form einer Biobank bereitgestellt.

Bisher konnten zahlreiche genetische Veränderungen in krankheitsassoziierten Genen mit einem Risiko für familiären Brustkrebs identifiziert und publiziert werden.

2. Genomweite Assoziationsstudie zu familiärem Brustkrebs der  Deutschen Krebshilfe

Basierend auf einem in Deutschland wohldokumentierten Kollektiv von über 1000 Hochrisikofamilien mit familiärem Brustkrebs, in denen pathogene BRCA1/ BRCA2-Mutationen ausgeschlossen wurden, sollen für Brustkrebs prädisponierende Gene oder Genvarianten identifiziert werden (Kooperationspartner: Prof. Hemminki, PD Dr. Burwinkel, DKFZ Heidelberg).

Dies soll zunächst über linkage disequilibrium Studien an den Patientenproben mithilfe von 500K Affymetrix Gene Chips im Vergleich zu altersadjustierten Kontrollpersonen durchgeführt werden. In einem weiteren Schritt soll dann eine detaillierte Kartierung mit eng gekoppelten SNP Markern zur Identifizierung potentieller Kandidatengene erfolgen.

Die entsprechenden DNA-Proben werden dann vom Institut für Humangenetik in Form einer Biobank bereitgestellt.

3. Internationales Kooperationsprojekt des Nationalen Brustkrebskonsortiums mit dem CIMBA-Konsortium (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) zur Identifizierung genetischer Veränderungen, die das Brustkrebsrisiko beeinflussen („Modifierstudie“).

In dieser internationalen Studie (Koordinatorin für Deutschland: Prof. R.K. Schmutzler, Köln) sollen Patienten/ Familien mit bereits identifizierten für familiären Brust- und Eierstockkrebs ursächlichen Keimbahnmutationen bezüglich weiterer genetischer  Veränderungen in möglicherweise das Brustkrebsrisiko modifizierenden Genen  untersucht werden.

Dies geschieht an einem Kollektiv bereits molekulargenetisch durch Mutationsanalysen sorgfältig vordefinierter BRCA1/ BRCA2-mutationspositiver PatientenProben, die im Rahmen der Kooperation dem CIMBA für Assoziationsstudien zur Verfügung gestellt werden.

Mitarbeiter:

Farnoosh Fathali Zadeh, Dipl. Ing. FH (Biotechnologie)

Ehemalige Mitarbeiter:

Jochen Meyer, BTA

Verena Wahl, MTA

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Kari Hemminki, DKFZ, Heidelberg

Prof. Dr. Barbara Burwinkel, Univ. Frauenklinik

Prof. Dr. Rita Schmutzler

Prof. Dr. Alfons Meindl

und das deutsche Konsortium für familiären Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC)

Ausgewählte Publikationen:

1) Ahmed S, Thomas G, Ghoussaini M, Healey CS, Humphreys MK, Platte R, Morrison J, Maranian M, Pooley KA, Luben R, Eccles D, Evans DG, Fletcher O, Johnson N, dos Santos Silva I, Peto J, Stratton MR, Rahman N, Jacobs K, Prentice R, Anderson GL, Rajkovic A, Curb JD, Ziegler RG, Berg CD, Buys SS, McCarty CA, Feigelson HS, Calle EE, Thun MJ, Diver WR, Bojesen S, Nordestgaard BG, Flyger H, Dörk T, Schürmann P, Hillemanns P, Karstens JH, Bogdanova NV, Antonenkova NN, Zalutsky IV, Bermisheva M, Fedorova S, Khusnutdinova E; SEARCH, Kang D, Yoo KY, Noh DY, Ahn SH, Devilee P, van Asperen CJ, Tollenaar RA, Seynaeve C, Garcia-Closas M, Lissowska J, Brinton L, Peplonska B, Nevanlinna H, Heikkinen T, Aittomäki K, Blomqvist C, Hopper JL, Southey MC, Smith L, Spurdle AB, Schmidt MK, Broeks A, van Hien RR, Cornelissen S, Milne RL, Ribas G, González-Neira A, Benitez J, Schmutzler RK, Burwinkel B, Bartram CR, Meindl A, Brauch H, Justenhoven C, Hamann U; GENICA Consortium, Chang-Claude J, Hein R, Wang-Gohrke S, Lindblom A, Margolin S, Mannermaa A, Kosma VM, Kataja V, Olson JE, Wang X, Fredericksen Z, Giles GG, Severi G, Baglietto L, English DR, Hankinson SE, Cox DG, Kraft P, Vatten LJ, Hveem K, Kumle M, Sigurdson A, Doody M, Bhatti P, Alexander BH, Hooning MJ, van den Ouweland AM, Oldenburg RA, Schutte M, Hall P, Czene K, Liu J, Li Y, Cox A, Elliott G, Brock I, Reed MW, Shen CY, Yu JC, Hsu GC, Chen ST, Anton-Culver H, Ziogas A, Andrulis IL, Knight JA; kConFab; Australian Ovarian Cancer Study Group, Beesley J, Goode EL, Couch F, Chenevix-Trench G, Hoover RN, Ponder BA, Hunter DJ, Pharoah PD, Dunning AM, Chanock SJ, Easton DF.: Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2.

Nat Genet. 2009 May;41(5):585-90. Epub 2009 Mar 29.

2) Milne RL, Benítez J, Nevanlinna H, Heikkinen T, Aittomäki K, Blomqvist C, Arias JI, Zamora MP, Burwinkel B, Bartram CR, Meindl A, Schmutzler RK, Cox A, Brock I, Elliott G, Reed MW, Southey MC, Smith L, Spurdle AB, Hopper JL, Couch FJ, Olson JE, Wang X, Fredericksen Z, Schürmann P, Bremer M, Hillemanns P, Dörk T, Devilee P, van Asperen CJ, Tollenaar RA, Seynaeve C, Hall P, Czene K, Liu J, Li Y, Ahmed S, Dunning AM, Maranian M, Pharoah PD, Chenevix-Trench G, Beesley J; kConFab Investigators; AOCS Group, Bogdanova NV, Antonenkova NN, Zalutsky IV, Anton-Culver H, Ziogas A, Brauch H, Justenhoven C, Ko YD, Haas S, Fasching PA, Strick R, Ekici AB, Beckmann MW, Giles GG, Severi G, Baglietto L, English DR, Fletcher O, Johnson N, dos Santos Silva I, Peto J, Turnbull C, Hines S, Renwick A, Rahman N, Nordestgaard BG, Bojesen SE, Flyger H, Kang D, Yoo KY, Noh DY, Mannermaa A, Kataja V, Kosma VM, García-Closas M, Chanock S, Lissowska J, Brinton LA, Chang-Claude J, Wang-Gohrke S, Shen CY, Wang HC, Yu JC, Chen ST, Bermisheva M, Nikolaeva T, Khusnutdinova E, Humphreys MK, Morrison J, Platte R, Easton DF; Breast Cancer Association Consortium.: Risk of estrogen receptor-positive and -negative breast cancer and single-nucleotide polymorphism 2q35-rs13387042.

J Natl Cancer Inst. 2009 Jul 15;101(14):1012-8. Epub 2009 Jun 30.

3) Gaudet MM, Milne RL, Cox A, Camp NJ, Goode EL, Humphreys MK, Dunning AM, Morrison J, Giles GG, Severi G, Baglietto L, English DR, Couch FJ, Olson JE, Wang X, Chang-Claude J, Flesch-Janys D, Abbas S, Salazar R, Mannermaa A, Kataja V, Kosma VM, Lindblom A, Margolin S, Heikkinen T, Kämpjärvi K, Aaltonen K, Nevanlinna H, Bogdanova N, Coinac I, Schürmann P, Dörk T, Bartram CR, Schmutzler RK, Tchatchou S, Burwinkel B, Brauch H, Torres D, Hamann U, Justenhoven C, Ribas G, Arias JI, Benitez J, Bojesen SE, Nordestgaard BG, Flyger HL, Peto J, Fletcher O, Johnson N, Dos Santos Silva I, Fasching PA, Beckmann MW, Strick R, Ekici AB, Broeks A, Schmidt MK, van Leeuwen FE, Van't Veer LJ, Southey MC, Hopper JL, Apicella C, Haiman CA, Henderson BE, Le Marchand L, Kolonel LN, Kristensen V, Grenaker Alnaes G, Hunter DJ, Kraft P, Cox DG, Hankinson SE, Seynaeve C, Vreeswijk MP, Tollenaar RA, Devilee P, Chanock S, Lissowska J, Brinton L, Peplonska B, Czene K, Hall P, Li Y, Liu J, Balasubramanian S, Rafii S, Reed MW, Pooley KA, Conroy D, Baynes C, Kang D, Yoo KY, Noh DY, Ahn SH, Shen CY, Wang HC, Yu JC, Wu PE, Anton-Culver H, Ziogoas A, Egan K, Newcomb P, Titus-Ernstoff L, Trentham Dietz A, Sigurdson AJ, Alexander BH, Bhatti P, Allen-Brady K, Cannon-Albright LA, Wong J; Australian Ovarian Cancer Study Group, Chenevix-Trench G, Spurdle AB, Beesley J, Pharoah PD, Easton DF, Garcia-Closas M; Breast Cancer Association Consortium.: Five polymorphisms and breast cancer risk: results from the Breast Cancer Association Consortium.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 May;18(5):1610-6.

4) Tchatchou S, Jung A, Hemminki K, Sutter C, Wappenschmidt B, Bugert P, Weber BH, Niederacher D, Arnold N, Varon-Mateeva R, Ditsch N, Meindl A, Schmutzler RK, Bartram CR, Burwinkel B.: A variant affecting a putative miRNA target site in estrogen receptor (ESR) 1 is associated with breast cancer risk in premenopausal women.

Carcinogenesis. 2009 Jan;30(1):59-64. Epub 2008 Nov 20.

5) Frank B, Wiestler M, Kropp S, Hemminki K, Spurdle AB, Sutter C, Wappenschmidt B, Chen X, Beesley J, Hopper JL; Australian Breast Cancer Family Study Investigators,, Meindl A, Kiechle M, Slanger T, Bugert P, Schmutzler RK, Bartram CR, Flesch-Janys D, Mutschelknauss E, Ashton K, Salazar R, Webb E, Hamann U, Brauch H, Justenhoven C, Ko YD, Brüning T, Silva Idos S, Johnson N, Pharoah PP, Dunning AM, Pooley KA, Chang-Claude J, Easton DF, Peto J, Houlston R; Gene Environment Interaction and Breast Cancer in Germany Group, Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer Investigators, Australian Ovarian Cancer Study Management Group, Chenevix-Trench G, Fletcher O, Burwinkel B.: Association of a common AKAP9 variant with breast cancer risk: a collaborative analysis.

J Natl Cancer Inst. 2008 Mar 19;100(6):437-42. Epub 2008 Mar 11

6) Yang R, Frank B, Hemminki K, Bartram CR, Wappenschmidt B, Sutter C, Kiechle M, Bugert P, Schmutzler RK, Arnold N, Weber BH, Niederacher D, Meindl A, Burwinkel B.: SNPs in ultraconserved elements and familial breast cancer risk.

Carcinogenesis. 2008 Feb;29(2):351-5. Epub 2008 Jan 3.

7) Antoniou AC, Spurdle AB, Sinilnikova OM, Healey S, Pooley KA, Schmutzler RK, Versmold B, Engel C, Meindl A, Arnold N, Hofmann W, Sutter C, Niederacher D, Deissler H, Caldes T, Kämpjärvi K, Nevanlinna H, Simard J, Beesley J, Chen X; Kathleen Cuningham Consortium for Research into Familial Breast Cancer, Neuhausen SL, Rebbeck TR, Wagner T, Lynch HT, Isaacs C, Weitzel J, Ganz PA, Daly MB, Tomlinson G, Olopade OI, Blum JL, Couch FJ, Peterlongo P, Manoukian S, Barile M, Radice P, Szabo CI, Pereira LH, Greene MH, Rennert G, Lejbkowicz F, Barnett-Griness O, Andrulis IL, Ozcelik H; OCGN, Gerdes AM, Caligo MA, Laitman Y, Kaufman B, Milgrom R, Friedman E; Swedish BRCA1 and BRCA2 study collaborators, Domchek SM, Nathanson KL, Osorio A, Llort G, Milne RL, Benítez J, Hamann U, Hogervorst FB, Manders P, Ligtenberg MJ, van den Ouweland AM; DNA-HEBON collaborators, Peock S, Cook M, Platte R, Evans DG, Eeles R, Pichert G, Chu C, Eccles D, Davidson R, Douglas F; EMBRACE, Godwin AK, Barjhoux L, Mazoyer S, Sobol H, Bourdon V, Eisinger F, Chompret A, Capoulade C, Bressac-de Paillerets B, Lenoir GM, Gauthier-Villars M, Houdayer C, Stoppa-Lyonnet D; GEMO, Chenevix-Trench G, Easton DF; CIMBA.: Common breast cancer-predisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.

Am J Hum Genet. 2008 Apr;82(4):937-48. Epub 2008 Mar 20.