Immunologie
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A) Grundlagenforschung

 

Komplementresistenz von Tumorzellen: Molekulare Grundlagen, Mechanismen der Modulation und Interventionsstrategien

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. M. Kirschfink, Institut für Immunologie, Heidelberg
Prof. Dr. Z. Fishelson, Dept of Cell Biology, Sackler Medical School,Tel Aviv, Israel
Prof. Dr. Dr. Peter Huber, DKFZ Heidelberg
Prof. Dr. Gert Fricker, Inst. für Pharmazie, Universität Heidelberg
Dr. Yingying Liang (Stipendiatin der Atheneum Stiftung)
Mohamed Atia Hassan Nasrh, MSc (DAAD/GERLS- Stipendiat)


Zusammenfassung:

Die Serum-Komplementresistenz von Tumoren stellt das größte Hindernis für eine effektive humorale Abwehr von Tumorzellen dar und ist der wesentliche Grund für die mangelnde Wirksamkeit therapeutisch eingesetzter Antikörper. Tumorzellen sind wie jede andere körpereigene Zelle gegenüber dem eigenen Komplementsystem durch spezifische membranassoziierte und lösliche Inhibitoren geschützt, die an verschiedenen Punkten die Kaskadenreaktion hemmen und damit die Zelle vor der cytotoxischen Aktion dieses Systems bewahren. In seit 1996 geförderten Forschungsprojekten werden in der AG Immunchemie intrinsische und extrinsische Mechanismen der Serumresistenz von Tumorzellen untersucht. Dabei konnte die besondere Bedeutung auf Tumorzellen stark hochexpremierter Komplementregulatoren herausgestellt werden.

1.1 Einfluss von Chemotherapeutika auf die Antikörper–induzierte Komplement-abhängige Immuntherapie von Tumoren

Im Verlauf einer chemotherapeutischen Behandlung maligner Tumoren entstehen  zunehmend sog. „Multidrug resistente“ Tumorzellen, die sich neben einer Resistenz gegen das eingesetzte Zytostatikum auch durch eine Kreuzresistenz gegenüber anderen Chemotherapeutika auszeichnen. Diese sog. „Multidrug Resistenz“ (MDR) limitiert den Erfolg einer Zytostatikatherapie und somit die Überlebenszeit der Patienten.


In früheren Studien konnten wir den Zusammenhang zwischen einer Resistenz gegen Doxorubucin und Taxol mit einer Hochregulation  der membrangebundenen Komplementregulatoren CD59, CD55 und CD46 auf der Oberfläche verschiedener Tumorzelllinien als Grundlage einer vermehrten Komplementresistenz nachweisen. Diese Untersuchungen werden zurzeit auf neue Chemo- und Immuntherapeutika ausgeweitet.

1.2 Wechselwirkung der Radiotherapie mit der Antikörper–induzierten Komplement-abhängigen Immuntherapie von Tumoren

Bei der Behandlung von Tumoren kommt es vermehrt zu Kombinationstherapien mittels radiologischer Bestrahlung und Immuntherapie.


In diesem Projekt untersuchen wir, inwiefern die Bestrahlung mit therapeutisch relevanten Dosen Tumorzellen hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit gegenüber einer Komplement-abhängigen Opsonisierung und Cytotoxizität (Nekrose und Apoptose) beeinflussen. Erste Ergebnisse zeigen, dass eine Bestrahlung von bis zu 8Gy Tumorzellen verschiedener histologischer Herkunft resistenter gegenüber einer Komplement-abhängigen Lyse machen und dieses Phänomen mit einer Hochexpression membranständiger Komplementregulatoren einhergeht.


Weiterhin interessiert uns die Frage, inwieweit und durch welche Mechanismen Komplement das Überleben von Tumorzellklonen sowie DNA-Reparaturmechanismen nach Bestrahlung beeinflusst.

1.3 Komplementresistenz von Tumoren: Intervention durch Blockade membranständiger Komplemetregulatoren

Unsere Studie zielt daraufhin, durch Ausschalten der Komplementregulation auf Tumorzellen und damit verbesserter Komplementaktivierung (Opsoniserung, CDC) die tumorzerstörende Wirksamkeit von NK Zellen (ADCC), Monozyten / Makrophagen und neutrophilen Granulozyten (CDCC) zu verstärken. Mit diesem Ansatz möchten wir die besondere Bedeutung  des Komplementsystems in der lokalen Immunabwehr von Tumoren herausstellen.


Durch hochspezifische Antisense-Oligonukleotide und siRNA gelang es, die Expression der Membranregulatoren  von CD55, CD46 und CD59 um 70-90 % zu hemmen.


Die Untersuchung der Komplement-abhängigen Zytotoxizität sowie C3-Bindungsstudien zeigten eine klare Sensibilisierung der Tumorzellen nach Blockade der mCRP Expression.


Da eine ungerichtete Blockade der Komplementregulation unabsehbar schwere Nebenwirkungen in Form einer generalisierten Entzündungsreaktion nach sich ziehen würde, versuchen wir, durch spezifisches Targeting mittels Tumor-bindenden Liposomen Krebszellen verschiedener histologischer Herkunft (Leukämien, solide Tumoren) gezielt einem Komplementangriff auszusetzen.

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