Immunologie
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B) Klinische Kooperationen

1. Zur Bedeutung des Komplementsystems in der Pathophysiologie des atypisch-hämolytisch–urämischen Syndroms und der C3 Glomerulopathie (C3G)

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. Christoph Licht, Universitätskinderklinik (Sick Kids), Toronto, Kanada
Prof. Dr. Peter Zipfel, Hans-Knöll Institut, Jena
PD Dr. Jan Ulrich Becker, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Köln
Prof. Dr. Bernd Hohenstein, Universitätsklinik Dresden


Ein partieller oder vollständiger Funktionsverlust von Komplementregulatoren durch Polymorphismen, Mutationen oder Defizienzen ist Ursache zahlreicher Erkrankungen.


Eine so bedingte Dysregulation des alternativen Komplementweges, bedingt durch Mutationen in Genen für Komplementregulatoren (Faktor H, Faktor I, CD46) oder Komplementproteinen (C3, gain-of-function) oder durch Autoantikörper führen zur ungebremsten  Aktivierung des Komplementsystems mit nachfolgend oftmals massiver inflammatorischer Gewebszerstörung.


Als Folge der Dysregulation des Komplementsystems kommt es letztlich zu einem vermehrten Anfall biologisch aktiver C3 und C5 Fragmente (z.B. C3a, iC3b, C5a) sowie zu einer vermehrten Aktivierung des terminalen Komplementweges mit Produktion des zytotoxischen C5b-9 Komplexes (Abbildung 4). Verschiedene Komplementaktivierungsprodukte sind als Ablagerungen in der Niere nachweisbar und lösen die Nierenerkrankungen aus.


Die Folge ist häufig Dialyse und Transplantation. Im Gegensatz zum atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS), bei dem die Komplementaktivierung in erster Linie auf der Oberfläche der Zellmembran stattfindet, handelt es sich bei der C3G vermutlich primär um eine Komplementstörung in der Flüssigphase.


Neben der weiteren Aufklärung der molekularen Mechanismen  sowohl in klinischen Studien als auch in Zellkulturexperimenten untersuchen wir die Wirkungsweise einer spezifischen Komplement-inhibierende Therapie (z.B. durch blockierende Antikörper wie Eculizumab).

Literatur
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2. Die Rolle des Komplementsystems in der Entwicklung der altersabhängigen Makuladegeneration

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. Sascha Fauser, Universitäts-Augenklinik Köln
Prof. Dr. Peter Charbel Issa, Universitäts-Augenklinik Bonn

Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine sich spät manifestierende progrediente Erkrankung der zentralen Netzhaut. Sie gilt in den westlichen Industrienationen als die häufigste Ursache für einen irreversiblen Sehverlust jenseits des 55. Lebensjahres.


Die AMD lässt sich in eine Früh- und eine Spätform klassifizieren. Die Erkrankung beginnt als Frühform häufig unbemerkt und langsam. Die klinische Untersuchung im frühen Stadium zeigt typischerweise fokale extrazelluläre Ablagerungen („Drusen“) unter dem retinalen Pigmentepithel im zentralen Netzhautbereich (Makula).


Eine zentrale Rolle in der AMD-Entstehung spielt das Komplementsystem, in welchem Polymorphismen der Gene für Faktor H, Faktor B, C2 und C3 sowie die Defizienz der CFHR1-/CFHR3-Gene das individuelle Risiko beeinflussen.

Unterschiedliche Komplement-blockierende Medikamente  befinden sich in prä- aber auch  klinischen Studien (u.a. anti-C5 und anti-Faktor-D Antikörper). Gegenstand unserer Untersuchungen ist die Suche nach Komplement-Biomarkern, die  sowohl im Plasma als auch im Kammerwasser frühzeitig die Entwicklung einer AMD sicher anzeigt. Aktuelle komplementinhibitorische Therapieansätze sollen dabei hinsichtlich ihrer Effizienz untersucht werden.

Literatur

  1. Schick T, Steinhauer M, Aslanidis A, Altay L, Karlstetter M, Langmann T, Kirschfink M, Fauser S. Local complement activation in aqueous humor in patients with age-related macular degeneration. Eye (Lond). 2017; 31(5):810-813.