AG Glykobiologische Veränderungen bei ZNS-Tumoren (GlycoCNS)

Glycobiological changes in CNS tumors

Post-translational modifications (PTMs) represent a central mechanism of protein function by influencing the conformation, stability, and interactivity of proteins after translation. In addition to classic PTMs such as phosphorylation or methylation, carbohydrate-associated modifications in particular are increasingly becoming the focus of tumor biology. Glycation and glycosylation are particularly relevant in this context, as they can significantly influence cellular metabolism, signaling pathways, cell-cell interactions, and immunological processes.

Glycation describes a non-enzymatic reaction between reducing sugars or reactive sugar degradation products and free amino groups of proteins (less commonly also lipids or nucleic acids). Intermediate stages such as Schiff bases and Amadori products lead to the formation of irreversible advanced glycation end products (AGEs, Fig. 1). While AGEs occur physiologically as part of the aging process, they are also associated with pathological processes such as atherosclerosis, neurodegeneration, and chronic inflammation. There is also growing evidence pointing to a functional role for glycation in tumor development and progression. In particular, the highly reactive glycolysis byproduct methylglyoxal (MGO) is considered a potent precursor of AGE formation and can promote proinflammatory signaling cascades, oxidative stress, and tumor-supporting microenvironments via receptor systems such as RAGE.

In contrast, glycosylation is an enzymatically controlled process and is one of the most common post-translational modifications. It affects a significant proportion of all proteins and influences their folding, stability, and interaction with other cells and the extracellular matrix. Sialylation, which is mediated by sialyltransferases, is particularly important in the context of tumors (Fig. 2). Changes in sialic acid biosynthesis and linkage can modulate cell adhesion, migration, and invasion and also contribute to immune escape mechanisms. A special form is polysialylation (PolySia), in which linear chains of sialic acids are formed—a process that is physiologically relevant primarily in the development of the central nervous system, but can also be reactivated in malignant diseases.

Despite its high clinical relevance, there is still a considerable knowledge gap regarding the role of glycation and glycosylation, particularly in CNS tumors, especially glioblastoma. Glioblastoma is characterized by extreme biological aggressiveness, pronounced intratumoral heterogeneity, and a poor prognosis. While molecular markers such as IDH status or MGMT promoter methylation already have therapeutic and prognostic significance today, glyco-biological signatures have hardly been systematically integrated into the characterization of these tumors. Initial data suggest that increased polysialylation may be associated with unfavorable clinical outcomes and that changes in O-glycosylation mediate immunomodulatory effects.

Our working group is therefore investigating the interactions between tumor metabolism, glycation (AGE/MGO-RAGE axis), and tumor-associated glycosylation/sialylation in CNS tumors. The aim is to decipher mechanistic relationships between glyco-biological changes, tumor aggressiveness, and therapeutic response and to derive new diagnostic markers and potential therapeutic targets from this.

Glykobiologische Veränderungen bei ZNS-Tumoren

Posttranslationale Modifikationen (PTMs) stellen einen zentralen Mechanismus der Proteinfunktion dar, indem sie nach der Translation die Konformation, Stabilität und Interaktionsfähigkeit von Proteinen beeinflussen. Neben klassischen PTMs wie Phosphorylierung oder Methylierung rücken insbesondere Kohlenhydrat-assoziierte Modifikationen zunehmend in den Fokus der Tumorbiologie. Hierbei sind vor allem Glykierung und Glykosylierung von besonderer Relevanz, da sie sowohl den zellulären Metabolismus als auch Signalwege, Zell-Zell-Interaktionen und immunologische Prozesse maßgeblich beeinflussen können.

Die Glykierung beschreibt eine nicht-enzymatische Reaktion zwischen reduzierenden Zuckern bzw. reaktiven Zuckerabbauprodukten und freien Aminogruppen von Proteinen (seltener auch Lipiden oder Nukleinsäuren). Über Zwischenstufen wie Schiff’sche Basen und Amadori-Produkte entstehen irreversible Advanced Glycation Endproducts (AGEs, Abb. 1). Während AGEs physiologisch im Rahmen des Alterns auftreten, sind sie auch mit pathologischen Prozessen wie Atherosklerose, Neurodegeneration und chronischer Inflammation assoziiert. Zunehmende Evidenz weist zudem auf eine funktionelle Rolle der Glykierung in der Tumorentstehung und Tumorprogression hin. Insbesondere das hochreaktive Glykolyse-Nebenprodukt Methylglyoxal (MGO) gilt als potenter Präkursor der AGE-Bildung und kann über Rezeptorsysteme wie RAGE proinflammatorische Signalkaskaden, oxidativen Stress und tumorunterstützende Mikroumgebungen fördern.

Im Gegensatz dazu ist die Glykosylierung ein enzymatisch gesteuerter Prozess und zählt zu den häufigsten posttranslationalen Modifikationen überhaupt. Sie betrifft einen erheblichen Anteil aller Proteine und beeinflusst deren Faltung, Stabilität sowie die Interaktion mit anderen Zellen und der extrazellulären Matrix. Besonders bedeutsam im Kontext von Tumoren ist die Sialylierung, die durch Sialyltransferasen vermittelt wird (Abb. 2). Veränderungen in der Sialinsäure-Biosynthese und -Verknüpfung können die Zelladhäsion, Migration und Invasion modulieren und tragen darüber hinaus zu Mechanismen des Immune Escape bei. Eine spezielle Form stellt die Polysialylierung (PolySia) dar, bei der lineare Ketten aus Sialinsäuren gebildet werden – ein Prozess, der physiologisch vor allem in der Entwicklung des zentralen Nervensystems relevant ist, jedoch auch in malignen Erkrankungen reaktiviert werden kann.

Gerade bei ZNS-Tumoren, insbesondere beim Glioblastom, besteht trotz hoher klinischer Relevanz weiterhin eine erhebliche Wissenslücke hinsichtlich der Rolle von Glykierung und Glykosylierung. Das Glioblastom ist durch extreme biologische Aggressivität, ausgeprägte intratumorale Heterogenität und eine schlechte Prognose gekennzeichnet. Während molekulare Marker wie IDH-Status oder MGMT-Promotormethylierung heute bereits therapeutische und prognostische Bedeutung besitzen, sind glyko-biologische Signaturen bislang kaum systematisch in die Charakterisierung dieser Tumoren integriert. Erste Daten deuten darauf hin, dass erhöhte Polysialylierung mit ungünstigen klinischen Verläufen assoziiert sein könnte und dass Veränderungen der O-Glykosylierung immunmodulatorische Effekte vermitteln.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht daher die Wechselwirkungen zwischen Tumormetabolismus, Glykierung (AGE/MGO-RAGE-Achse) und tumorassoziierter Glykosylierung/Sialylierung bei ZNS-Tumoren. Ziel ist es, mechanistische Zusammenhänge zwischen glyko-biologischen Veränderungen, Tumoraggressivität und Therapieansprechen zu entschlüsseln und daraus neue diagnostische Marker sowie potenzielle therapeutische Angriffspunkte abzuleiten.