Arbeitsgruppen
Proteostase des Endoplasmatischen Retikulums
Die ungefaltete Proteinantwort (engl. unfolded protein response (UPR)) ist ein intrazelluläres Signalnetzwerk, das endoplasmatischen Retikulum (ER) Stress, ausgelöst durch fehlgefaltete Proteine, reduziert. Tumorzellen nutzen die UPR, um den ER Stress, den sie, ausgelöst durch unwirtliche Wachstumsbedingungen in der Tumormikroumgebung und Onkogenaktivierung erfahren, zu überkommen. Einer der wichtigsten Arme der UPR ist IRE1a. IRE1a ist in der ER Membran lokalisiert und spleißt und aktiviert so den Transkriptionsfaktor XBP1s. XBP1s steigert die ER-vermittelte Fältelung von Proteinen und führt zur Adaption der Zelle an ER Stress und somit Tumorprogression.
In Vorarbeiten konnte bereits der definitive präklinische Nachweis erbracht werden, dass IRE1a eine vielversprechende therapeutische Zielstruktur im Multiplen Myelom und im Brustkarzinom ist. Das Ziel der Forschergruppe ist es nun, die Rolle der UPR im Allgemeinen und IRE1a im Speziellen in viszeralchirurgisch relevanten Tumorerkrankungen wie dem Pankreaskarzinom zu untersuchen, insbesondere in Zusammenhang mit Tumorwachstum, Resistenzentwicklung und Umgestaltung der Tumormikroumgebung.
Dafür wird ein breites Spektrum an molekularbiologischen und biochemischen Techniken verwendet, inklusive Analysen des Transkriptoms und Proteoms, um verschiedene Krankheitsmodelle inklusive Krebszelllinien, Tumororganoide aus Patientenproben, Versuchstiere und primäre Patientenproben zu untersuchen.
Zusammengefasst ist das Ziel der Forschergruppe, die biologische und mechanistische Relevanz der UPR im Allgemeinen und IRE1a im Speziellen für verschiedene Schlüsselaspekte des Pankreaskarzinom und anderer Tumorerkrankungen zu untersuchen, und diese Erkenntnisse in neue, innovative Behandlungsansätze zu überführen.
Ausgewählte Publikationen
Le Thomas A, Ferri E, Marsters S, Harnoss JM, Lawrence D, Zuazo-Gaztelu I, Modrusan Z, Chan S, Solon M, Chalouni C, Li W, Koeppen H, Rudolph J, Wang W, Wu TD, Walter P, Ashkenazi A. Decoding non-canonical mRNA decay by the endoplasmic-reticulum stress sensor IRE1α. Nat Comm. 2021 Dec 15;12(1):7310.
Harnoss JM, Le Thomas A, Reichelt M, Guttman O, Wu TD, Marsters SA, Shemorry A, Lawrence DA, Kan D, Segal E, Merchant M, Totpal K, Crocker LM, Mesh K, Dohse M, Solon M, Modrusan Z, Rudolph J, Koeppen H, Walter P, Ashkenazi A. IRE1a disruption in triple-negative breast cancer cooperates with anti-angiogenic therapy by reversing ER stress adaptation and remodeling the tumor microenvironment. Cancer Res. 2020 Jun 1;80(11):2368-2379
Harnoss JM, Gebhardt JM, Radhakrishnan P, Leowardi C, Burmeister J, Halligan DN, Yuan S, Kennel KB, Strowitzki MJ, Schaible A, Lasitschka F, Taylor CT, Schneider M. Prolyl Hydroxylase Inhibition Mitigates Pouchitis. Inflamm Bowel Dis. 2020 Jan 6;26(2):192-205.
Shemorry A, Harnoss JM, Guttman O, Marsters SA, Kőműves LG, Lawrence DA, Ashkenazi A. Caspase-mediated cleavage of IRE1 controls apoptotic cell commitment during endoplasmic reticulum stress. Elife. 2019 Aug 27;8. pii: e47084.
Harnoss JM, Le Thomas A, Shemorry A, Marsters SA, Lawrence DA, Lu M, Chen YA, Qing J, Totpal K, Kan D, Segal E, Merchant M, Reichelt M, Ackerly Wallweber H, Wang W, Clark K, Kaufman S, Beresini MH, Laing ST, Sandoval W, Lorenzo M, Wu J, Ly J, De Bruyn T, Heidersbach A, Haley B, Gogineni A, Weimer RM, Lee D, Braun MG, Rudolph J, VanWyngarden MJ, Sherbenou DW, Gomez-Bougie P, Amiot M, Acosta-Alvear D, Walter P, Ashkenazi A. Disruption of IRE1a through its kinase domain attenuates multiple myeloma. Natl Acad Sci U S A. 2019 Aug 13;116(33):16420-16429.
Chang TK, Lawrence DA, Lu M, Tan J, Harnoss JM, Marsters SA, Liu P, Sandoval W, Martin SE, Ashkenazi A. Coordination between Two Branches of the Unfolded Protein Response Determines Apoptotic Cell Fate. Mol Cell. 2018 Aug 16;71(4):629-636.e5.
Harnoss JM, Platzer LK, Burhenne J, Radhakrishnan P, Cai J, Strowitzki MJ, Weiss J, Ritter AS, Mollenhauer M, Schmidt T, Ulrich A, Haefeli WE, Schneider M. Prolyl Hydroxylase Inhibition Enhances Liver Regeneration Without Induction of Tumor Growth. Ann Surg. 2017 Apr;265(4):782-791.
de Sousa e Melo F, Kurtova AV, Harnoss JM, Kljavin N, Hoeck JD, Hung J, Anderson JE, Storm EE, Modrusan Z, Koeppen H, Dijkgraaf GJ, Piskol R, de Sauvage FJ. A distinct role for Lgr5+ stem cells in primary and metastatic colon cancer. Nature. 2017 Mar 29;543(7647):676680.
Forschungsbilder
