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Inflammatory and immunosuppressive functions of B cells and their role in autoimmunity

In der Pathophysiologie systemisch-entzündlicher Autoimmunerkrankungen spielen aktivierte B-Zellen eine wichtige, aber noch nicht hinreichend erforschte Rolle. Bis vor kurzem wurde die Beteiligung der B-Zellen am Krankheitsgeschehen hauptsächlich in ihrer Eigenschaft gesehen, Autoantigen zu präsentieren und Autoantikörper zu sezernieren. Es häufen sich jedoch Hinweise, dass B-Zellen auch über andere Eigenschaften am Krankheitsgeschehen teilnehmen können. Dafür spricht beispielsweise die Tatsache, dass eine B-Zell- Depletion im Rahmen einer Immuntherapie zwar häufig zu einer Besserung der Symptomatik führt; diese jedoch nicht notwendigerweise von einer Reduktion der Autoantikörpertiter begleitet sein muss.

Eine der lange wenig beachteten Eigenschaften von B-Zellen ist ihr Vermögen, eine Vielzahl von Zytokinen zu produzieren. Diese können Immunreaktionen modulieren oder sogar induzieren. So konnten wir in vitro zeigen, dass aktivierte B-Zellen über ihre Sekretion der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-1ß Stromazellen wie z.B. Fibroblasten aus einem nicht-inflammatorischen Umfeld stimulieren können [1] Solch aktivierte Stromazellen sezernieren daraufhin selbst grosse Mengen von Entzündungsmediatoren, wie IL-6 und IL-8 sowie Matrixmetalloproteasen, wodurch sie gewebedestruierende Eigenschaften erlangen, ähnlich den Fibroblasten in der rheumatoiden Arthritis.

B Zellen können aber auch immunsupprimierend wirken und als sogenannte regulatorische B-Zellen (Breg) eine wichtige Aufgabe im Erhalt der Immuntoleranz ausüben. Dies konnte in verschiedenen Mausmodellen gezeigt werden und umfasste häufig die B-Zell-spezifische Produktion anti-inflammatorischer Zytokine, wie IL-10 und TGFß. Daten zur Rolle in humanen Autoimmunerkrankungen sind noch begrenzt. Unser Labor hat humane Breg identifiziert, die unter optimalen Bedingungen aus aktivierten B-Zellen konvertieren und kontaktabhängig T-Helfer- Zellen temporär anergisieren sowie Apoptose induzieren können. [2] Beim Vergleich von B-Zellen gesunder Spender mit B-Zellen von Patienten mit Systemischem Lupus Erythematodes (SLE)  zeigte sich, dass im SLE die regulatorische Kapazität der B-Zellen beeinträchtigt war [3]. In Erkrankungen, bei denen eine Störung von Anzahl und/oder Funktionen der Breg nachgewiesen werden kann, wäre anzustreben, das gestörte Gleichgewicht zwischen Krankheits-unterstützenden Effektor- versus regulatorischen Qualitäten der B-Zellen wiederherzustellen.

Langfristiges Ziel unserer Forschung ist es, die Rolle und Funktionen der B-Zellen in Autoimmunerkrankungen besser zu verstehen, um zur zukünftigen Entwicklung gezielterer und effektiverer Therapieoptionen beizutragen.

Ausgewählte Publikationen

1.  Stoerch H, Zimmermann B, Resch B, Tykocinski LO, Moradi B, Horn P, Kaya Z,, Blank N,  Rehart S, Thomsen M, Lorenz HM, Neumann E, Tretter T, Activated human B cells induce inflammatory fibroblasts with cartilage-destructive properties and become functionally suppressed in return, Ann Rheum Dis. 2016 May;75(5):924-32               

2. Tretter T, Venigalla RK, Eckstein V, Saffrich R, Sertel S, Ho AD, Lorenz HM: Induction of CD4+T cell anergy and apoptosis by activated human B cells. Blood 2008 Dec 1;112(12):4555-64                                                                                                        

3. Gao N, Dresel J, Eckstein V, Gellert R, Störch H, Venigalla RK, Schwenger V, Max R, Blank N, Lorenz HM, Tretter T. Impaired suppressive capacity of activation-induced regulatory B cells in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2014 Oct;66(10):2849-61.                         

English version                                 

The role of B cells in pathophysiology of systemic- inflammatory autoimmune diseases is incompletely understood. Until recently the participation of B cells in the disease process was defined mainly by their ability to present auto-antigen and to secrete auto-antibodies. However recent observations point to a role that goes far beyond that. This suggestion is supported for example by the fact that B cell depleting therapy often leads to improvement of symptoms, but this is not necessarily accompanied by reduced antibody titers.

It has long been underestimated that B cells are able to produce a variety of cytokines. Those are sufficient to modulate or even initiate immune responses. For example we could show in our lab that activated B cells via their secretion of TNF-α and IL-1ß can stimulate resting fibroblasts from non-inflammatory origin to become activated themselves [1]. Such activated fibroblasts produce large amounts of inflammatory cytokines and matrix-metalloproteases, thereby acquiring tissue-destructive properties, comparable to fibroblasts in rheumatoid arthritis.

B cells can also act as immunosuppressors and exert important tasks in maintenance of tolerance (regulatory B cells, Breg). This has been shown in different mouse models for autoimmune disease and often involves B cell derived anti-inflammatory cytokines such as IL-10 or TGFß. However data regarding their role in human autoimmune diseases are still limited.

Previously our lab has identified human B cells that convert into Breg under optimal conditions and that are able to temporarily anergize T helper cells and induce apoptosis.[2] Comparison of B cells from healthy donors and patients with Systemic lupus erythematosus (SLE) revealed that in SLE the regulatory capacity of B cells was significantly reduced [3]. In such diseases where disturbance in number or function of Breg is playing a role, a long-term goal might be restoration of the disturbed homeostasis between effector B cells and regulatory B cells.

The overall aim of our research is to better understand the role and functions of B cells in systemic autoimmune diseases and to provide data that can contribute to future development of more specific and more effective therapies.

Selected Publications

1. Stoerch H, Zimmermann B, Resch B, Tykocinski LO, Moradi B, Horn P, Kaya Z,, Blank N,  Rehart S, Thomsen M, Lorenz HM, Neumann E, Tretter T, Activated human B cells induce inflammatory fibroblasts with cartilage-destructive properties and become functionally suppressed in return, Ann Rheum Dis. 2016 May;75(5):924-32               

2. Tretter T, Venigalla RK, Eckstein V, Saffrich R, Sertel S, Ho AD, Lorenz HM: Induction of CD4+T cell anergy and apoptosis by activated human B cells. Blood 2008 Dec 1;112(12):4555-64                                                                                                       

3. Gao N, Dresel J, Eckstein V, Gellert R, Störch H, Venigalla RK, Schwenger V, Max R, Blank N, Lorenz HM, Tretter T. Impaired suppressive capacity of activation-induced regulatory B cells in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2014 Oct;66(10):2849-61.