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Seltene Anämien

Forschergruppe Muckenthaler/Kunz/Kulozik

I. Forschungsgebiete

Angeborene Störungen der Blutbildung umfassen ein weites Spektrum sehr seltener Krankheitsbilder: So können Funktion oder Bildung des roten Blutfarbstoffes Hämoglobin, der Gerinnungsfaktoren im Blutplasma oder der Blutzellen selbst beeinträchtigt sein. Von den einzelnen Erkrankungen sind jeweils weniger als 1.000 Menschen in Deutschland betroffen. Am Universitätsklinikum Heidelberg verfügen wir über langjährige Erfahrung in der Behandlung sämtlicher angeborener Erkrankungen der Blutbildung:

Übersicht

  • Anämien bei Mangel an funktionsfähigem Hämoglobin. Ursachen sind
    - eine fehlerhafte bzw. verminderte Bildung der Globinketten des Hämoglobins (z.B. Thalassämie, Sichelzellerkrankung),
    - Störungen im Eisenstoffwechsel (angeborene Formen der Eisenmangelanämie, angeborene und erworbene Formen der Eisenüberladung, z.B. juvenile Hämochromatose),
    - chronisch-entzündliche Erkrankungen (Anämie chronischer Erkrankungen, chronische Infektanämie),
    - der vorzeitige Abbau roter Blutkörperchen (Hämolytische Anämien: z.B. Kugelzellenanämie, hereditäre Sphärozytose, autoimmun-hämolytische Anämien)
    - Vitaminmangel.
  • Angeborene und erworbene Aplastische Anämien, bei denen nicht alle bzw. keine Blutzellen im Knochenmark gebildet werden (z.B. Fanconi-Anämie, Diamond-Blackfan-Anämie, Shwachman-Diamond Syndrom)
  • Blutstillungs- und Blutgerinnungsstörungen bei verminderter Anzahl oder Funktion der Blutplättchen (Thrombozytopenie, Thrombozytose), Mangel bzw. Überschuss an Gerinnungsfaktoren (Hämophilie bzw. Thrombophilie)
  • Angeborene Immunschwächen bei verschiedenen Störungen des körpereigenen Abwehrsystems (z.B. CVID/Common Variable Immunodeficiency, SCID/Severe Combined Immunodeficiency, chronische Granulomatose)

Ziel unserer patientenorientierten Forschung ist es, Diagnostik und Behandlungsstrategien bei seltenen hämatologischen Erkrankungen kontinuierlich zu verbessern. Dazu untersuchen wir die molekularen Ursachen der einzelnen Störungen, um Ansätze für zukünftige Therapien zu identifizieren. Schwerpunkte sind dabei Regulationsmechanismen des Eisenstoffwechsels, die Steuerung der Hämoglobinsynthese und der Bildung wichtiger Blutgerinnungsstoffe. Es besteht eine enge Zusammenarbeit innerhalb des Universitätsklinikums und des Zentrums für seltene Erkrankungen sowie mit Forschungsgruppen externer Einrichtungen wie dem Europäischen Labor für Molekularbiologie (EMBL) in Heidelberg.

Wir sind Mitglied im Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN), überregionalen Forschungsverbünden der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und der EU sowie im Forschungsnetzwerk des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF). Gemeinsam mit Kollegen aus Berlin, Frankfurt, Hamburg und Ulm leiten wir die von der Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Registerstudie für Patienten mit Sichelzellerkrankung. Europaweit haben wir uns mit anderen Zentren im ENERCA-Netzwerk zu seltenen Anämien vernetzt. Mit weiteren Kollegen aus der GPOH beteiligen wir uns an dem Informationsportal zu  Blut- und Gerinnungserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen.

II. Mitarbeiter

Übersicht

Wiss. Mitarbeiter/-innen

Sowie Mitarbeiter der AG Kulozik und der AG Muckenthaler

III. Projektförderung

Übersicht

  • BMBF, Untersuchung seltener erblich bedingter Anämien zur Verbesserung von Diagnose und Behandlung (HMA-Iron), Förderperiode: 2010 - 2013
  • Dietmar-Hopp-Stiftung Translationale Medizin der hereditären Anämien, Förderperiode 2010-2013

 

IV. Publikationen

Übersicht

Resistance of ferroportin to hepcidin binding causes exocrine pancreatic failure and fatal iron overload.
Altamura S, Kessler R, Gröne HJ, Gretz N, Hentze MW, Galy B, Muckenthaler MU.
Cell Metab. 2014 Aug 5;20(2):359-67. doi: 10.1016/j.cmet.2014.07.007.

Human L-ferritin deficiency is characterized by idiopathic generalized seizures and atypical restless leg syndrome.
Cozzi A, Santambrogio P, Privitera D, Broccoli V, Rotundo LI, Garavaglia B, Benz R, Altamura S, Goede JS, Muckenthaler MU, Levi S.
J Exp Med. 2013 Aug 26;210(9):1779-91. doi: 10.1084/jem.20130315. Epub 2013 Aug 12.

Out of balance--systemic iron homeostasis in iron-related disorders.
Steinbicker AU, Muckenthaler MU.
Nutrients. 2013 Aug 2;5(8):3034-61. doi: 10.3390/nu5083034. Review.

Iron deficiency anaemia and cataracts in a patient with haemochromatosis.
Peiffer KH, Niemeyer M, Buslau A, Kohnen T, Muckenthaler MU, Zeuzem S, Sarrazin C.
Gut. 2014 Apr;63(4):686, 698. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305049. Epub 2013 Jul 18. No abstract available.

Iron refractory iron deficiency anemia.
De Falco L, Sanchez M, Silvestri L, Kannengiesser C, Muckenthaler MU, Iolascon A, Gouya L, Camaschella C, Beaumont C.
Haematologica. 2013 Jun;98(6):845-53. doi: 10.3324/haematol.2012.075515. Review.

Novel mutations in the ferritin-L iron-responsive element that only mildly impair IRP binding cause hereditary hyperferritinaemia cataract syndrome.
Luscieti S, Tolle G, Aranda J, Campos CB, Risse F, Morán É, Muckenthaler MU, Sánchez M.
Orphanet J Rare Dis. 2013 Feb 19;8:30. doi: 10.1186/1750-1172-8-30.

Administration of recombinant erythropoietin alone does not improve the phenotype in iron refractory iron deficiency anemia patients.
Lehmberg K, Grosse R, Muckenthaler MU, Altamura S, Nielsen P, Schmid H, Graubner U, Oyen F, Zeller W, Schneppenheim R, Janka GE.
Ann Hematol. 2013 Mar;92(3):387-94. doi: 10.1007/s00277-012-1618-8. Epub 2012 Nov 20.

The murine growth differentiation factor 15 is not essential for systemic iron homeostasis in phlebotomized mice.
Casanovas G, Vujić Spasic M, Casu C, Rivella S, Strelau J, Unsicker K, Muckenthaler MU.
Haematologica. 2013 Mar;98(3):444-7. doi: 10.3324/haematol.2012.069807. Epub 2012 Sep 14.

Smad6 and Smad7 are co-regulated with hepcidin in mouse models of iron overload.
Vujić Spasić M, Sparla R, Mleczko-Sanecka K, Migas MC, Breitkopf-Heinlein K, Dooley S, Vaulont S, Fleming RE, Muckenthaler MU.
Biochim Biophys Acta. 2013 Jan;1832(1):76-84. doi: 10.1016/j.bbadis.2012.08.013. Epub 2012 Aug 31.

Hfe deficiency impairs pulmonary neutrophil recruitment in response to inflammation.
Benesova K, Vujić Spasić M, Schaefer SM, Stolte J, Baehr-Ivacevic T, Waldow K, Zhou Z, Klingmueller U, Benes V, Mall MA, Muckenthaler MU.
PLoS One. 2012;7(6):e39363. doi: 10.1371/journal.pone.0039363. Epub 2012 Jun 21.

Growth differentiation factor 15 in patients with congenital dyserythropoietic anaemia (CDA) type II.
Casanovas G, Swinkels DW, Altamura S, Schwarz K, Laarakkers CM, Gross HJ, Wiesneth M, Heimpel H, Muckenthaler MU.
J Mol Med (Berl). 2011 Aug;89(8):811-6. doi: 10.1007/s00109-011-0751-5. Epub 2011 Apr 8.

The liver-specific microRNA miR-122 controls systemic iron homeostasis in mice.
Castoldi M, Vujic Spasic M, Altamura S, Elmén J, Lindow M, Kiss J, Stolte J, Sparla R, D'Alessandro LA, Klingmüller U, Fleming RE, Longerich T, Gröne HJ, Benes V, Kauppinen S, Hentze MW, Muckenthaler MU.
J Clin Invest. 2011 Apr;121(4):1386-96. doi: 10.1172/JCI44883.

A novel TMPRSS6 mutation that prevents protease auto-activation causes IRIDA.
Altamura S, D'Alessio F, Selle B, Muckenthaler MU.
Biochem J. 2010 Nov 1;431(3):363-71. doi: 10.1042/BJ20100668.

Two to tango: regulation of Mammalian iron metabolism.
Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C.
Cell. 2010 Jul 9;142(1):24-38. doi: 10.1016/j.cell.2010.06.028. Review.

Hyperferritinaemia-cataract syndrome: worldwide mutations and phenotype of an increasingly diagnosed genetic disorder.
Millonig G, Muckenthaler MU, Mueller S.
Hum Genomics. 2010 Apr;4(4):250-62. Review.

Heme controls ferroportin1 (FPN1) transcription involving Bach1, Nrf2 and a MARE/ARE sequence motif at position -7007 of the FPN1 promoter.
Marro S, Chiabrando D, Messana E, Stolte J, Turco E, Tolosano E, Muckenthaler MU.
Haematologica. 2010 Aug;95(8):1261-8. doi: 10.3324/haematol.2009.020123. Epub 2010 Feb 23.

[Hereditary hyperferritinemia cataract syndrome--the first family in Germany].
Millonig G, Holzer MP, Tolle G, Auffarth GU, Muckenthaler MU, Seitz HK, Mueller S.
Z Gastroenterol. 2009 Dec;47(12):1211. doi: 10.1055/s-0028-1109523. German.

SELDI-TOF MS detection of urinary hepcidin.
Altamura S, Kiss J, Blattmann C, Gilles W, Muckenthaler MU.
Biochimie. 2009 Oct;91(10):1335-8. doi: 10.1016/j.biochi.2009.04.010. Epub 2009 Apr 22.