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Eisenstoffwechselkrankheiten

Forschergruppe Muckenthaler

I. Forschungsgebiete

Ziel unserer Forschung ist die Aufklärung von regulatorischen Mechanismen, die der Eisenhomöostase zu Grunde liegen und deren Beeinträchtigung bei häufigen Erkrankungen des Eisenstoffwechsels. Weltweit sind Millionen an Patienten entweder durch Eisenüberladung oder durch Eisenmangel betroffen. Noch gibt es große Lücken in unserem Verständnis der molekularen Mechanismen, die diese Erkrankungen verursachen, sowie fehlende Behandlungsstrategien. In unseren Forschungsarbeiten fokussieren wir uns auf die Regulationsmechanismen der systemischen Eisenhomöostase, die durch das Eisen-regulierte Hormon Hepcidin und dessen Rezeptor Ferroportin kontrolliert wird. Um Eisenstoffwechselerkrankungen erfolgreich zu behandeln gilt es zum einen eine überschießende Hepcidinantwort als Ursache für die Eisenmangelanämie zu verhindern aber ebenso einen Hepcidinmangel, welcher häufige Eisenüberladungserkrankungen verursacht. Um die Kontrolle der Hepcidinantwort zu verstehen wenden wir System/Netzwerk-basierte Analysen an und integrieren Daten aus Transkriptions- und Proteinanalysen mit Untersuchungen am Mausmodell sowie genom-weite funktionellen RNAi Screens. Wir erwarten, dass unsere Studien zum Beispiel durch ‚drug repurposing’, oder der Identifizierung diagnostisch oder prognostisch relevanter Biomarker zum klinischen Fortschritt beitragen werden.

Ein weiteres, wichtiges Ziel unserer Forschungsarbeiten ist es zu verstehen wie der Eisenexport reguliert wird. Dieser wird vermittelt durch das Eisenexportprotein Ferroportin, einem Membranprotein an welches Hepcidin bindet um dessen Abbau zu kontrollieren.  Wir führen genom-weite RNAi screens durch um neue Faktoren zu identifizieren, die die Biologie des Ferroportins mitbestimmen. Vor kurzem gelang es uns eine knock-in Maus herzustellen, welche ein Modell ist für die sogenannte ‘Ferroportin disease’. In das Ferroportingen der Maus haben wir eine Mutation eingefügt, welche dazu führt, dass die Hepcidinbindung an das Ferroportin beeinträchtigt ist. Durch dieses Mausmodell erhoffen wir uns neue Einsichten in die (patho)physiologischen Konsequenzen unkontrollierten Eisenexports. Wir werden untersuchen wie  eine verminderte Ferroportinfunktion in unterschiedlichen Zelltypen (z.B. Makrophagen und Gehirnzellen) zu organ-spezifischem Imbalancen im Eisenhaushalt führt und wie dies zu häufigen Erkrankungen, wie z.B. der Atherosklerose oder Neurodegerativen Erkrankungen beiträgt. 

II. Mitarbeiter

Übersicht

Forschungsgruppenleiterin

Medizinische Doktorandin

Naturwissenschaftliche Doktoranden/-innen

Post Docs

Technische Assistenten/-innen

Persönliche Assistentin

  • Sylvia Hulin, M.A.

    Persönliche Assistentin (Sekretariat Prof. M. Muckenthaler)


    06221 56-6997

III. Publikationen

Übersicht

D'Alessio F, Hentze MW, Muckenthaler MU: The hemochromatosis proteins hfe, tfr2, and hjv form a membrane-associated protein complex for hepcidin regulation. J Hepatol 2012, 57(5):1052-60

Castoldi M, Vujic Spasic M, Altamura S, Elmen J, Lindow M, Kiss J, Stolte J, Sparla R, D'Alessandro LA, Klingmuller U, Fleming RE, Longerich T, Grone HJ, Benes V, Kauppinen S, Hentze MW, Muckenthaler MU: The liver-specific microrna mir-122 controls systemic iron homeostasis in mice. J Clin Invest 2011;121:1386-1396

Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C: Two to tango: regulation of Mammalian iron metabolism. Cell 2010, 142(1):24-38

Muckenthaler MU: Fine tuning of hepcidin expression by positive and negative regulators. Cell Metab 2008, 8(1):1-3.

Ludwiczek S, Theurl I, Muckenthaler MU, Jakab M, Mair SM, Theurl M, Kiss J, Paulmichl M, Hentze MW, Ritter M, Weiss G: Ca2+ channel blockers reverse iron overload by a new mechanism via divalent metal transporter-1. Nat Med 2007, 13(4):448-454.

Roy CN, Custodio AO, de Graaf J, Schneider S, Akpan I, Montross LK, Sanchez M, Gaudino A, Hentze MW, Andrews NC, Muckenthaler MU: An Hfe-dependent pathway mediates hyposideremia in response to lipopolysaccharide-induced inflammation in mice. Nat Genet 2004, 36(5):481-485.

Muckenthaler M, Roy CN, Custodio AO, Minana B, deGraaf J, Montross LK, Andrews NC, Hentze MW: Regulatory defects in liver and intestine implicate abnormal hepcidin and Cybrd1 expression in mouse hemochromatosis. Nat Genet 2003, 34(1):102-107.

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