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Leukämien

Forschergruppe Kulozik: Personalisierte Medizin in der Pädiatrischen Onkologie

I. Forschungsgebiet: Individualisierung der Leukämiebehandlung

Eine wesentliche Grundlage für eine erfolgreiche Behandlung maligner Erkrankungen im Allgemeinen und der Leukämien im Besonderen ist die Erkenntnis, dass diese Erkrankungen trotz ihrer morphologischen Ähnlichkeit durch sehr unterschiedliche Muster von erworbenen somatischen Mutationen ein hohes Maß an genetischer Individualität aufweisen. Diese Individualität bedingt wesentliche Unterschiede im Ansprechen auf die Therapie und letztlich auch auf den Behandlungserfolg und die langfristige Prognose (Kulozik, Blood 2010).

Wir haben unseren wissenschaftlichen Fokus auf eine wichtige Untergruppe der Leukämien von Kindern und Jugendlichen gelegt, der T-lymphoblastischen Leukämie (T-ALL). Insgesamt ist die Erfolgsaussicht der Behandlung dieser Erkrankung der häufigeren Vorläufer B-Zell Leukämie (BCP-ALL) ähnlich. Allerdings haben Patienten mit einer T-ALL, die trotz einer gut durchgeführten Therapie einen Rückfall erleiden eine besonders schlechte Prognose. Es ist daher bei dieser Form der Leukämie besonders wichtig, bereits zu Beginn der Behandlung valide Risikofaktoren zu bestimmen. So kann das individuelle Risiko für einen solchen Rückfall bestimmt, die Therapieintensität von vorne herein entsprechend ausgerichtet und das Rückfallrisiko minimiert werden. Darüber hinaus erlauben uns moderne funktionell genetische Untersuchungen, die individuell fehlregulierten Signalwege in der Leukämiezelle zu identifizieren. Diese Erkenntnisse können Hinweise darauf geben, welche Medikamente und welche Kombinationen bei der individuellen Leukämie wirksam sein können und welche Substanzen ein Potential für die Entwicklung neuer Medikamente mitbringen.

Wir führen unsere Leukämieforschung in enger Kooperation mit dem BFM-Netzwerk durch. Dieses Netzwerk ist ein Zusammenschluss von Kliniken in Deutschland, Österreich, Italien und in Teilen der Schweiz, die für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Leukämien hoch spezialisiert sind. Wir konnten so sehr gut dokumentierte klinische Daten und komplexe molekularbiologische Befunde der international bei Weitem größten Gruppe von Patienten mit einer T-ALL zusammenbringen.

Aus dieser Analyse ergaben sich neue und unerwartete Befunde: So ist der für die normale Regulation von Immunzellen wichtige TGF-ß Signalweg bei der T-ALL häufig inaktiviert und der für die Stimulation der Proliferation und die Regulation wachstumsstimulierender metabolischer Prozesse entscheidende Pi3K/AKT Signalweg häufig aktiviert (Remke et al Blood 2009). Diese Ergebnisse zeigen daher, dass eine Inhibition des PI3K/AKT Signalweges spezifisch bei T-ALLs mit PI3K/AKT Aktivierung eine neue Behandlungsperspektive sein könnte. Ebenso war es ein interessanter Befund, das bei einer Subgruppe der T-ALL der JAK/STAT Signalweg durch Aktivierung des IL7-Rezeptors stimuliert ist (Shochat et al. J Exp. Med 2011).

Weiterhin zeigten unsere Analysen, dass Kinder und Jugendliche mit einer T-ALL und der besonders häufigen Aktivierung des NOTCH Signalweges bereits mit einer vergleichsweise wenig intensiven Therapie eine besonders gute Heilungsaussicht aufweisen (Breit et al. Blood 2006,  Kox et al. Leukemia 2010). Dagegen sind Patienten mit einer Inaktivierung des Tumorsuppressors PTEN, eines physiologisch wichtigen Regulators des PI3K/AKT Signalweges, besonders schwierig erfolgreich zu behandeln, insbesondere wenn ihre Leukämie keine gleichzeitige Aktivierung des NOTCH Signalweges aufweist. Erste klinische Daten deuten jedoch darauf hin, dass diese besondere Untergruppe von Patienten jedoch individuell von einer intensiveren Therapie profitiert (Bandapalli et al. 2013, siehe unten).

Aktuell setzen wir Analysen des Gesamtgenoms der Leukämiezellen ein, um Risikofaktoren für das Auftreten eines Rückfalls zu identifizieren. Außerdem wollen wir die fehlregulierten molekularen Mechanismen spezifizieren, die eine zunächst gut auf die Behandlung ansprechende Leukämie bei der Ersterkrankung von der dann meist schlecht auf die Behandlung reagierende Leukämie des selben Patienten im Rückfall unterscheidet. Wir erhoffen uns von diesen Analysen zur Minimierung des individuellen Rückfallrisikos und zur besseren Behandlung eines eingetretenen Rückfalls beitragen zu können.

II. Mitarbeiter

Übersicht

Klinische Wissenschaftler/-innen

Naturwissenschaftliche Doktoranden/-innen

Postdocs

Technische Assistenten/-innen

Wiss. Mitarbeiterin

  • PD Dr. rer. nat. Gabriele Neu-Yilik


III. Projektförderung

  • NGFN
  • Manfred Lautenschläger Stiftung

IV. Publikationen

Übersicht

Bandapalli OR, Schuessele S, Kunz JB, Rausch T, Stütz AM, Tal N, Geron I, Gershman N, Izraeli S, Eilers J, Vaezipour N, Kirschner-Schwabe R, Hof J, von Stackelberg A, Schrappe M, Stanulla M, Zimmermann M, Koehler R, Avigad S, Handgretinger R, Frismantas V, Bourquin JP, Bornhauser B, Korbel JO, Muckenthaler MU, Kulozik AE. The activating STAT5B N642H mutation is a common abnormality in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia and confers a higher risk of relapse. Haematologica. 2014 Oct;99(10):e188-92.

Bandapalli O.R., M. Zimmermann, C. Kox, M. Stanulla, M. Schrappe, W.-D. Ludwig, R. Koehler, M.U. Muckenthaler, A.E. Kulozik. NOTCH1 activation clinically antagonizes the unfavorable effect of PTEN inactivation in BFM-treated children with T-ALL. Haematologica 2013 Jan 24

Shochat C, Tal N, Bandapalli OR, Palmi C, Ganmore I, Te Kronnie G, Cario G, Cazzaniga G, Kulozik AE, Stanulla M, Schrappe M, Biondi A, Basso G, Bercovich D, Muckenthaler MU, Izraeli S. Gain-of-function mutations in interleukin-7 receptor-alpha (IL7R) in childhood acute lymphoblastic leukemias. Journal of Experimental Medicine 208:901-918. (2011).

Kox, C, M. Zimmermann, M. Stanulla, M. S. Leible, M. Schrappe, W.-D. Ludwig, M. Muckenthaler, A.E. Kulozik. The favorable effect of activating NOTCH1 receptor mutations on long-term outcome in T-ALL can be separated from NOTCH pathway activation by FBXW7 loss of function.
Leukemia 24:2005-13 (2010).

Kulozik A.E. Taking childhood leukemia personally. Blood 116:4737-8 (2010).

Remke M, S. Pfister, C. Kox, G. Toedt, N. Becker, A. Benner, W. Werft, S. Breit, S. Liu, F. Engel, A. Wittmann, M. Zimmermann, M. Stanulla, M. Schrappe, W.-D. Ludwig, B. Radlwimmer, M.U. Muckenthaler, P. Lichter, A.E. Kulozik. High-resolution genomic profiling of childhood T-ALL reveals frequent copy number alterations affecting the TGF-β and PI3K-AKT pathways and deletions at 6q15-16.1 as a genomic marker for unfavorable early treatment response Blood 114:1053-1062 (2009)

Breit S., M. Stanulla, T. Flohr, M. Schrappe, W.-D. Ludwig, G. Tolle, M. Happich, M. U. Muckenthaler, A. E. Kulozik. Activating NOTCH1 Mutations Predict Favourable Early Treatment Response and Long Term Outcome in Childhood Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia Blood 108: 1151-1157 (2006).

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