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Neuroblastome

I. Forschungsgebiet Neuroblastome

Neuroblastome stellen den häufigsten soliden extrakraniellen Tumor im Kindes- und Jugendalter dar. Durch seine hohe Rate an Spontanregression auf der einen Seite und seine aggressiven Verläufe mit tödlichem Ausgang auf der anderen Seite stellt das Neuroblastom eine einmalige und biologisch hochinteressante Tumorentität dar. Ziel der Forschung in der KKE Pädiatrische Onkologie ist es, neue zielgerichtete Therapien zu entwickeln sowie die molekularen Grundlagen hierfür zu erarbeiten. Ein zentrales molekulares Konzept beruht auf der funktionellen Untersuchung einzelner HDAC-Isoenzyme in Neuroblastomzellen. Wir konnten einzelne HDAC-Isoenzyme identifizieren, die Differenzierung, Wachstum und Überleben, entwicklungsbiologische Signalwege und Selbsterneuerung steuern. In der Konsequenz entwickeln wir daher HDAC-Isoenzym selektive kleinmolekulare Substanzen in Zusammenarbeit mit Partnern der Industrie.

Ein weiterer Schwerpunkt ist die Entwicklung einer onkolytischen Virustherapie mittels Parvoviren in Zusammenarbeit mit der Abteilung Tumorvirologie des Deutschen Krebsforschungszentrums.

Kooperierende Abteilungen auf diesem Forschungsgebiet sind die KKE Pädiatrische Onkologie, DKFZ: Olaf Witt (Abteilungsleiter), Hedwig Deubzer (AG-Leiterin) und die Tumorvirologie, DKFZ: Jeannine Lacroix (AG-Leiterin).

II. Mitarbeiter

Übersicht

Sowie die Mitarbeiter der KKE Pädiatrische Onkologie/DKFZ.

III. Projektförderung

Übersicht

  • BMBF/NGFNplus : Identification of human neuroblastoma initiating cells-TP03/PB17478 (PI: Hedwig Deubzer, Olaf Witt)
  • BMBF/NGFNplus: Neuroblastoma therapy by targeting class I histone deacetylases-TP14/PB17477 (PI: Olaf Witt, Hedwig Deubzer) 
  • Deutsche Kinderkrebsstiftung: Phase I/II study of vorinostat in children with relapsed or refractory solid tumor, leukemia, and lymphoma (PI/LKP: Olaf Witt) 
  • Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie (BMWi): Systementwicklung zur Simulation von Halbwertszeiten von Testsubstanzen in der dreidimensionalen Zellkultur zur besseren Vorhersagbarkeit einer klinischen Antwort für neue anti-tumorale Wirkstoffe (PI: Olaf Witt, Ina Oehme) 
  • Deutsche Krebshilfe: Präklinische Evaluierung der onkolytischen Wirksamkeit des Parvovirus H-1 auf xenotransplantierte humane Neuroblastome im immundefizienten Rattenmodell (PI: Jeannine Lacroix, Olaf Witt)

IV. Publikationen

Übersicht

Eine Auswahl der letzten fünf Jahre:

GRHL1 acts as tumor suppressor in neuroblastoma and is negatively regulated by MYCN and HDAC3.
Fabian J1, Lodrini M, Oehme I, Schier MC, Thole TM, Hielscher T, Kopp-Schneider A, Opitz L, Capper D, von Deimling A, Wiegand I, Milde T, Mahlknecht U, Westermann F, Popanda O, Roels F, Hero B, Berthold F, Fischer M, Kulozik AE, Witt O, Deubzer HE.
Cancer Res. 2014 May 1;74(9):2604-16. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1904. Epub 2014 Jan 13.

Oncolytic effects of parvovirus H-1 in medulloblastoma are associated with repression of master regulators of early neurogenesis.
Lacroix J, Schlund F, Leuchs B, Adolph K, Sturm D, Bender S, Hielscher T, Pfister SM, Witt O, Rommelaere J, Schlehofer JR, Witt H.
Int J Cancer. 2014 Feb 1;134(3):703-16. doi: 10.1002/ijc.28386. Epub 2013 Sep 2.

Recurrent somatic alterations of FGFR1 and NTRK2 in pilocytic astrocytoma.
Jones DT, Hutter B, Jäger N, Korshunov A, Kool M, Warnatz HJ, Zichner T, Lambert SR, Ryzhova M, Quang DA, Fontebasso AM, Stütz AM, Hutter S, Zuckermann M, Sturm D, Gronych J, Lasitschka B, Schmidt S, Seker-Cin H, Witt H, Sultan M, Ralser M, Northcott PA, Hovestadt V, Bender S, Pfaff E, Stark S, Faury D, Schwartzentruber J, Majewski J, Weber UD, Zapatka M, Raeder B, Schlesner M, Worth CL, Bartholomae CC, von Kalle C, Imbusch CD, Radomski S, Lawerenz C, van Sluis P, Koster J, Volckmann R, Versteeg R, Lehrach H, Monoranu C, Winkler B, Unterberg A, Herold-Mende C, Milde T, Kulozik AE, Ebinger M, Schuhmann MU, Cho YJ, Pomeroy SL, von Deimling A, Witt O, Taylor MD, Wolf S, Karajannis MA, Eberhart CG, Scheurlen W, Hasselblatt M, Ligon KL, Kieran MW, Korbel JO, Yaspo ML, Brors B, Felsberg J, Reifenberger G, Collins VP, Jabado N, Eils R, Lichter P, Pfister SM; International Cancer Genome Consortium PedBrain Tumor Project.
Nat Genet. 2013 Aug;45(8):927-32. doi: 10.1038/ng.2682. Epub 2013 Jun 30.

Histone deacetylase 10 promotes autophagy-mediated cell survival.
Oehme I, Linke JP, Böck BC, Milde T, Lodrini M, Hartenstein B, Wiegand I, Eckert C, Roth W, Kool M, Kaden S, Gröne HJ, Schulte JH, Lindner S, Hamacher-Brady A, Brady NR, Deubzer HE, Witt O. 
Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jul 9;110(28):E2592-601. doi: 10.1073/pnas.1300113110. Epub 2013 Jun 25.

MYCN and HDAC2 cooperate to repress miR-183 signaling in neuroblastoma.
Lodrini M, Oehme I, Schroeder C, Milde T, Schier MC, Kopp-Schneider A, Schulte JH, Fischer M, De Preter K, Pattyn F, Castoldi M, Muckenthaler MU, Kulozik AE, Westermann F, Witt O, Deubzer HE. 
Nucleic Acids Res. 2013 Jul;41(12):6018-33. doi: 10.1093/nar/gkt346. Epub 2013 Apr 26.

HD-MB03 is a novel Group 3 medulloblastoma model demonstrating sensitivity to histone deacetylase inhibitor treatment.
Milde T, Lodrini M, Savelyeva L, Korshunov A, Kool M, Brueckner LM, Antunes AS, Oehme I, Pekrun A, Pfister SM, Kulozik AE, Witt O, Deubzer HE.
J Neurooncol. 2012 Dec;110(3):335-48. doi: 10.1007/s11060-012-0978-1.

HDAC11 is a novel drug target in carcinomas
Deubzer HE, Schier MC, Oehme I, Lodrini M, Haendler B, Sommer A, Witt O.
Int J Cancer. 2012 Oct 1. doi: 10.1002/ijc.27876. [Epub ahead of print]

Parvovirus H1 selectively induces cytotoxic effects on human neuroblastoma cells.
Lacroix J, Leuchs B, Li J, Hristov G, Deubzer HE, Kulozik AE, Rommelaere J, Schlehofer JR, Witt O.
Int J Cancer. 2010 Sep 1;127(5):1230-9.

Targeting of HDAC8 and investigational inhibitors in neuroblastoma.
Oehme I, Deubzer HE, Lodrini M, Milde T, Witt O.
Expert OpinInvestig Drugs. 2009 Nov;18(11):1605-17. 

Histonedeacetylase 8 in neuroblastoma tumorigenesis. 
Oehme I, Deubzer HE, Wegener D, Pickert D, Linke JP, Hero B, Kopp-Schneider A, Westermann F, Ulrich SM, von Deimling A, Fischer M, Witt O. 
ClinCancer Res. 2009 Jan 1;15(1):91-9 

Targeting histone deacetylases in neuroblastoma.

Witt O, Deubzer HE, Lodrini M, Milde T, Oehme I.

CurrPharm Des. 2009;15(4):436-47.

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