I. Differentialdiagnose der Anämie im Kindesalter

Die Erfahrung zeigt, dass bei vielen Kindern und Jugendlichen mit einer Anämie wenig gerichtete und aufwendige Laboruntersuchungen veranlasst werden. Der hier vorgestellte Algorithmus hat sich in der Praxis als hilfreich erwiesen. Er basiert neben den Informationen aus Anamnese und körperlichem Untersuchungsbefund generell auf einer optimalen Nutzung der in jedem maschinell erstellten Blutbild enthaltenen Daten und insbesondere auf der weichenstellenden Bedeutung des Erythrozytenvolumens. Dieser Algorithmus erlaubt es zum einen, mit einem Minimum an Aufwand bei den meisten Patienten zu einer richtigen Diagnose zu kommen und gibt zum anderen auch einen Anhalt für das Vorgehen bei selteneren Ursachen einer Anämie.

Differentialdiagnose

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Definition der Anämie

Bei der Hämoglobinkonzentration im Blut handelt es sich um einen normalverteilten Parameter mit einer typischen Gauss’schen Verteilungskurve. Daraus ergibt sich die statistische Definition der Anämie als Unterschreitung eines Wertes unterhalb von zwei Standardabweichungen (SD) unter dem Mittelwert. Somit sind 2,5% einer Population definitionsgemäß anämisch. Entscheidend für die richtige Interpretation der Hämoglobinkonzentration im Kindes- und Jugendalter sind die ausgeprägten Unterschiede der Normalverteilung in Abhängigkeit vom Lebensalter (Tabelle 1). Darüber hinaus ist natürlich zu bedenken, dass die statistische Definition der Anämie funktionelle Gesichtspunkte unberücksichtigt lässt. So können insbesondere bei Kindern mit chronischen Lungenkrankheiten oder zyanotischen Herzfehlern statistische Normalwerte durchaus mit einer unzureichenden Sauerstoffversorgung der peripheren Gewebe verbunden sein und somit funktionell einer Anämie entsprechen. Ebenso müssen Kinder mit Hämoglobinkonzentrationen unterhalb des statistischen Normalwertes durchaus nicht unbedingt funktionell anämisch sein. Trotz dieser Einschränkungen ist die Definition der Anämie als Hämoglobinkonzentration unterhalb 2 SD des altersabhängigen Mittelwertes für die meisten praktischen Zwecke geeignet.

Tabelle 1:

Altersabhängige Normalbereiche von Hämoglobinkonzentration (Hb) und mittlerem korpuskulärem Volumen (MCV).

 Tabelle 1

Ursachen der Anämie

Die Anämien können aufgrund ihrer Ursache und/oder Pathogenese klassifiziert werden. Grundsätzlich kann man hier Anämien unterscheiden, die durch gestörte Bildung, gesteigerte Hämolyse oder Blutverlust zu Stande kommen.
Wichtige Faktor zur weiteren differentialdiagnostischen Abklärung sind Anamnese, Befunde der körperlichen Untersuchung und die in jedem Blutbild erfassten Erythrozytenindices.

Ein rationeller Algorithmus

Im ersten Schritt der Differentialdiagnose steht der Vergleich der gemessenen Hämoglobinkonzentration mit der nach Lebensalter differenzierten Normalwerttabelle (Tabelle 1, s.o.). Gerade im Verlauf des ersten Lebensjahres kommt es zu erheblichen physiologischen Veränderungen, die ohne eine solche Betrachtung im Neugeborenenalter als Polyglobulie oder im ersten Lebenshalbjahr als Anämie (Trimenonreduktion) fehlinterpretiert werden können (Tabelle 1, s.o.). Wie bei allen differentialdiagnostischen Überlegungen steht zunächst die Bewertung anamnestischer Informationen (Tabelle 2, s.u.) und der Befunde der körperlichen Untersuchung (Tabelle 3, s.u.).
Als nächster Schritt des in Abbildung 1 gezeigten Algorithmus steht die Festlegung, ob es sich um eine mikrozytäre, normozytäre oder makrozytäre Anämie handelt. Das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) der Erythrozyten wird von allen elektronischen Zellzählgeräten direkt gemessen, so dass diese Information ohne zusätzlichen Aufwand verfügbar ist. Wichtig ist aber auch hier, dass das MCV altersabhängigen Schwankungen unterliegt (Tabelle 1, s.o.).

Tabelle 2:

Für die Differentialdiagnose der Anämie relevante anamnestische Informationen

Tabelle 2

Tabelle 3:

Für die Differentialdiagnose der Anämie relevante Informationen des körperlichen Untersuchungsbefundes

Tabelle 3

Mikrozytäre Anämien

Besondere praktische Bedeutung kommt vor allem bei den häufigen mikrozytären Anämien der sogenannten red cell volume distribution width (RDW) zu. Auch die RDW wird von den elektronischen Zählgeräten ohne zusätzlichen Aufwand direkt ermittelt und repräsentiert ein Maß für die Weite der Gauss’schen Kurve, mit der die Verteilung des MCV dargestellt werden kann. Somit ist die RDW ein quantitatives Maß für das Ausmaß der Anisozytose. Die RDW wird nach der Formel RDW = SD/MCV x 100 ermittelt und wird somit als Prozentsatz der Standardabweichung des Erythrozytenvolumens vom Mittelwert angegeben. Normalerweise liegt die RDW etwa zwischen 10-15%, kann je nach Zählgerät aber variieren. Die für den Eisenmangel charakteristische Anisozytose zeigt sich hier an einer erhöhten RDW und erlaubt so die einfache Differenzierung zur heterozygoten a- oder b-Thalassämie. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass symptomatische Thalassämien (Thalassaemia major und intermedia, HbH Krankheit) und auch die Sichelzell-b-Thalassämie ebenso mit einer Anisozytose und einer erhöhten RDW einhergehen. Die Abgrenzung der Eisenmangelanämie bzw. der asymptomatischen Thalassaemia minor von diesen in Deutschland seltenen Anämien stellt in der Gesamtkonstellation meist jedoch kein wirkliches Problem dar. Die erhöhte RDW erlaubt bei den meisten Patienten mit einer mikrozytären Anämie somit die Diagnose einer Eisenmangelanämie, ohne dass zusätzliche, aufwendige und oft nicht unbedingt zuverlässige Parameter (Ferritin, Serum-Eisenkonzentration, Transferrinsättigung) bestimmt werden müssten. Zu bedenken ist in diesem Fall natürlich, dass die Diagnose einer Eisenmangelanämie immer die Suche nach dessen Ursache (erhöhter Bedarf des rasch wachsenden Frühgeborenen; alimentär unzureichende Zufuhr; Resorptionsstörung; chronische, ggf. auch iatrogene Blutverluste etc.) erfordert.

Von den anderen Ursachen einer mikrozytären Anämie ist in diesem Lande vor allem noch die Anämie der chronischen Erkrankung (chronische Entzündungsanämie) zu bedenken. Diese Diagnose ergibt sich in der Regel allerdings aus der allgemeinen klinischen Situation und kann letztlich über die meist erhöhten Akutphase-Parameter (BSG, CRP) und das erhöhte Serumferritin diagnostiziert werden. Die anderen mikrozytären Anämien (Thalassaemia major, chronische Bleivergiftung, sideroblastische Anämie, manche instabile Hämoglobinvarianten) sind hierzulande so selten, dass sie bei Ausschluss der häufigen Ursachen zur Abklärung einer pädiatrisch hämatologischen Spezialeinrichtung zugeleitet werden sollten.

Normozytäre Anämien

Die normozytären Anämien sind konzeptionell komplizierter als die mikrozytären Anämien und werden vornehmlich durch Bildungsstörungen, durch Hämolyse oder durch akuten Blutverlust verursacht. Hinweise für einen akuten Blutverlust ergibt in der Regel die Anamnese (z.B. Plazentalösung, stumpfes Trauma, Blut in Stuhl oder Urin) oder aus dem körperlichen Befund (z.B. Kephalhämatom). Auf den ersten Blick weniger offensichtlich ist die gefährliche Milzsequestration, etwa bei Patienten mit einer Sichelzellerkrankung, die jedoch durch eine sorgfältige körperliche Untersuchung und die dabei festgestellte Splenomegalie auffallen wird.
Eine besondere Bedeutung bei diesen Anämien kommt den sehr zuverlässig in elektronischen Zählgeräten zu messenden Retikulozytenzahlen zu. Bei den Retikulozyten handelt es sich um die weniger als etwa einen Tag alten, noch RNA-haltigen Erythrozyten, die somit ein Maß für die Neubildung der Erythrozyten sind. Bei einer mittleren Erythrozytenüberlebenszeit von 100-120 Tagen ergibt sich ein normaler Anteil von Retikulozyten an der Gesamterythrozytenzahl von 0,8-1%.

Fehlende Retikulozyten oder ein inadäquat niedriger Anteil sind Ausdruck einer Bildungsstörung. Dies kann durch eine Infiltration des Knochenmarkes durch eine Leukämie, ein Lymphom oder durch einen soliden Tumor wie das Neuroblastom sein. In diesen Fällen sind jedoch in aller Regel auch die anderen Zellreihen betroffen, so dass ein komplettes Blutbild mit Zählung der Thrombozyten und der Leukozyten inclusive manueller Differenzierung der Leukozyten durch ein erfahrenes Auge erforderlich werden.
Im Kleinkindalter ist insbesondere in den Wintermonaten an eine transitorische aregeneratorische Anämie zu denken. Diese Diagnose lässt sich nur dann stellen, wenn ausschließlich die Erythrozyten betroffen sind und der körperliche Untersuchungsbefund keine Lymphknotenschwellungen und keine Hepatosplenomegalie ergibt.
Bei Patienten mit einer hämolytischen Anämie ist darüber hinaus an eine sogenannte aplastische Krise zu denken, die in >95% durch eine Parvovirus B19 Infektion verursacht wird und als Notfall einer stationären Behandlung meist einer Transfusion bedarf. Weitere Ursachen umfassen (medikamenten)toxische Einwirkungen und den Erythropoietinmangel beim chronischen Nierenversagen.
Die charakteristischerweise mit makrozytären Indices einhergehenden kongenitalen aregeneratorischen Anämien und die erworbene aplastische Anämie (im Detail siehe unten) können auch normozytär sein und müssen daher auch an dieser Stelle beachtet werden.

Ist die Retikulozytenzahl erhöht, so handelt es sich entweder um eine Regeneration nach einem akuten Blutungsereignis sowie auch nach einer transitorischen aregeneratorischen Phase oder um eine hämolytische Anämie mit erhöhtem Umsatz an Erythrozyten. An diesem Punkt überschneiden sich die Ursachen für normozytäre und makrozytäre Anämien, da die Retikulozyten ein höheres Volumen aufweisen als die reifen Erythrozyten und eine Anämie mit ausgeprägter Retikulozytose daher makrozytär erscheint. Die Anamnese und die körperliche Untersuchung (Ikterus, Splenomegalie) ergibt hier oft schon wichtige differentialdiagnostische Hinweise. Die klinische Chemie zeigt begleitend eine indirekte Hyperbilirubinämie, eine Erhöhung der LDH und eine Erniedrigung des Bilirubintransportproteins Haptoglobin. Bei Vorliegen einer hämolytischen Anämie kommt in der Sofortversorgung der Identifikation einer intravasalen Hämolyse durch einen Urinteststreifen zum Nachweis freien Hämoglobins besondere Bedeutung zu. In diesem Fall ist eine dringende stationäre Behandlung zur Immunsuppression und ggf. Transfusion erforderlich.
Danach erlaubt der direkte Coombstest die Identifikation von antikörperbeladenen Erythrozyten und die Diagnose einer immunhämolytischen Anämie. Ist der Coombstest negativ, so kommen als Diagnosen parainfektiöse und toxische Ursachen, das hämolytisch-urämische Syndrom (mit Thrombozytopenie und erhöhtem Serumkreatinin), Enzymopathien (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel, Pyruvatkinasemangel u.a.), Hämoglobinanomalien (Sichelzellerkrankung, Hb Köln u.a.) und Membranopathien (Hereditäre Sphärozytose, Elliptozytose u.a.) in Frage. Die Durchführung der hier notwendigen Spezialuntersuchungen (Beurteilung der Erythrozytenmorphologie, Bestimmung der osmotischen Resistenz mit und ohne Inkubation bei 37°C, Enzymaktivitätsmessungen, Hämoglobinanalyse, DNA-Analyse u.a.) sowie die oft nicht ganz triviale Interpretation der Befunde sollten dann in einem Speziallabor erfolgen.

Makrozytäre Anämien

Bei der Differentialdiagnostik der makrozytären Anämien sind zunächst die physiologischen Varianten zu bedenken. So sind die Erythrozyten des Neugeborenen großvolumiger als die des älteren Kindes (Tabelle 1). Auch sind Retikulozyten großvolumiger als reife Erythrozyten, so dass hämolytische Anämien als makrozytär imponieren können. Insgesamt sind bona fide makrozytäre Anämien im Kindes- und Jugendalter selten und dann Ausdruck einer fundamental gestörten Erythropoiese.
Typisch ist die makrozytäre Erythropoiese bei der erworbenen aplastischen Anämie oder beim myelodysplastischen Syndrom. Auch die kongenitalen Anämien (kongenitale dyserythropoietische Anämien, Diamond-Blackfan Anämie, Fanconi Anämie) sind typischerweise makrozytär. Allerdings können diese Anämien auch mit normozytären Indices einhergehen (siehe oben). Die Vitamin B12 und Folatmangelzustände sind in Mitteleuropa sehr selten und kommen dann bei extremen Diätfehlern (z.B. Veganer), Stoffwechselstörungen (z.B. Orotazidurie), bei gestörten Resorptionswegen und beim Mangel an Transportproteinen vor. Die Hypothyreose als mögliche Ursache für eine makrozytäre Anämie ist in Ländern mit einem konsequenten Neugeborenenscreening und einer sich daran anschließenden Behandlung selten. Die bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung häufige makrozytäre Anämie ist bei Kindern meist nicht führend und daher meist kein differentialdiagnostisches Problem.
Die bei den makrozytären Anämien notwendigen Spezialuntersuchungen (Knochenmarkzytologie und Knochenmarkhistologie, Chromosomenuntersuchungen, Hb-Analyse, Serumhomozystein, Organische Säuren in Urin und Plasma) sollten möglichst in einem entsprechend erfahrenen pädiatrisch hämatologischen bzw. metabolischen Zentrum erfolgen.

Weiterführende Literatur

AWMF online. Anämiediagnostik im Kindes- und Jugendalter. http://leitlinien.net

Brandis M, U Kontny. Erworbene angiopathische und mechanische hämolytische Anämien. In: Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Hrsg.: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter J. Springer. 2005

Dickerhoff R., AE Kulozik. Sichelzellkrankheit. In: Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Hrsg.: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter J. Springer. 2005

Eber S. Angeborene Erythrozytenmembrandefekte. In: Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Hrsg.: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter J. Springer. 2005

Gaedicke G. Einteilung und Klassifikation der Anämien. In: Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Hrsg.: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter J. Springer. 2005

Kulozik AE. Hämoglobinvarianten und seltene Hämoglobinkrankheiten. In: Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Hrsg.: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter J. Springer. 2005