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Kontrolle der Tumorimmunität im ZNS durch Tryptophan-Abbau

Zusammenfassung

Der Abbau der essentiellen Aminosäure Tryptophan ist ein wichtiger Stoffwechselweg in der Regulierung von T-Zell-Immunität in Gewebsmikromilieu. Die Relevanz dieses Stoffwechselwegs wurde in präklinischen Modellen von Tumorimmunität, Autoimmunität, Infektion, Transplantation und allergischen Erkrankungen gezeigt. Folglich werden erste pharmakologische Inhibitoren des Tryptophan-Stoffwechsels bereits in frühen klinischen Studien bei Patienten mit Krebserkrankungen untersucht. Grundlegende zelluläre und molekulare Mechanismen dieses Stoffwechselwegs sind jedoch noch unverstanden. In diesem Projekt sollen die wesentlichen enzymatischen Schritte anhand eines umfassenden Tryptophanmetabolitenprofils (Tryptophanom) sowie die molekularen und zellulären Zielstrukturen des immunsuppressiven Tryptophanstoffwechsels in ZNS-Erkrankungen mit aberranten Immunantworten, zuvorderst anhand der gestörten Tumorimmunität gegen ZNS-Tumoren anhand von Tiermodellen und Patientenproben geklärt werden. Langfristige Ziele sind die Entwicklung von diagnostischen Methoden zur Erstellung eines umfassenden Tryptophanmetabolitenprofils in Patienten mit ZNS-Tumoren und autoimmuner Neuroinflammation sowie die Entwicklung spezifischer zielgerichteter Therapien, die in den Tryptophanstoffwechsel sowie dessen Effektorsignalwege eingreifen. 

Publikationen (5 themenrelevante Publikationen)

  1.  C.A. Opitz*, U.M. Litzenburger*, F. Sahm, M. Ott, I. Tritschler, S. Trump, T. Schumacher, L. Jestaedt, D. Schrenk, M. Weller, M. Jugold, G.J. Guillemin, C.L. Miller, C. Lutz, B. Radlwimmer, I. Lehmann, A. von Deimling, W. Wick, and M. Platten. 2011. An endogenous ligand of the human aryl hydrocarbon receptor promotes tumor formation. Nature 478:197-203. *equal contribution
     
  2. M. Platten, S. Youssef, E.M. Hur, P.P. Ho, M.H. Han, T.V. Lanz, L.K. Phillips, M.J. Goldstein, R. Bhat, C.S. Raine, R.A. Sobel, L. Steinman. 2009. Blocking angiotensin converting
 enzyme induces potent regulatory T cells and
 modulates TH1- and TH17-mediated autoimmunity. Proc Natl Acad Sci USA. 106:14948-14953
     
  3. G. Tabatabai, B. Frank, R. Möhle, M. Weller, W. Wick. 2008. Glioma cell-mediated upregulation of CD62E on endothelial cells contributes to glioma tropism of adult hematopoietic progenitor cells. Brain. 131:2579-2595.
     
  4. M. Platten, P.P. Ho, S. Youssef, P. Fontoura, H. Garren, E.M. Hur, R. Gupta, L.Y. Lee, B.A. Kidd, W.H. Robinson, R.A. Sobel, M.L. Selley, L. Steinman. 2005. Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite. Science. 310:850-855 
     
  5. S. Fulda*, W. Wick*, M. Weller, K.M. Debatin. 2002. Smac antagonists sensitize for TRAIL/Apo2L - or ananticancer drug-induced apoptosis and induce regression of human glioma xenografts. Nat. Med. 8:808-815. *equal contribution  

SFB Gruppenleiter

Projektleiter TP   Institution
Michael Platten K   Dept. Neurooncology
Univ. of Heidelberg
INF 400
69120 Heidelberg
Wolfgang Wick K